プロリンリッチチロシンキナーゼ2（PYK2）のトリフルオロメチルピリミジンベースの阻害剤：反応性代謝産物形成の除去のための構造活性関係と戦略

Pyk2阻害剤としての一連のジアミノピリミジンの合成とSARが説明されています。ライブラリと伝統的な薬化学技術の組み合わせを使用して、FAK選択化学シリーズを、良好なPYK2効力とFAKに対する10〜20倍選択性を有する化合物に変換しました。その後の研究では、潜在的な毒物学的負債の指標である反応性代謝物アッセイでは、化合物の大部分が陽性であることがわかりました。提案された生物活性化のメカニズムと、構造ベースの薬物設計と伝統的な薬化学技術の組み合わせに基づいて、PYK2阻害剤のフォローアップシリーズが特定されました。RMアッセイ。

The synthesis and SAR for a series of diaminopyrimidines as PYK2 inhibitors are described. Using a combination of library and traditional medicinal chemistry techniques, a FAK-selective chemical series was transformed into compounds possessing good PYK2 potency and 10- to 20-fold selectivity against FAK. Subsequent studies found that the majority of the compounds were positive in a reactive metabolite assay, an indicator for potential toxicological liabilities. Based on the proposed mechanism for bioactivation, as well as a combination of structure-based drug design and traditional medicinal chemistry techniques, a follow-up series of PYK2 inhibitors was identified that maintained PYK2 potency, FAK selectivity and HLM stability, yet were negative in the RM assay.