細胞内亜鉛増加は、ROS/AIF媒介アポトーシスによるp53（ - / - ）膵臓腺癌細胞の成長を阻害します

イオノフォア化合物のピロリジンジチオカルバメート（PDTC）に関連して、亜鉛の非毒性投与量による治療は、膵臓癌のゴールドスタンダード化学療法剤であるGemcitabineよりもはるかに効率的にp53（ - / - ）膵臓癌細胞の成長を阻害することを示しています。金属キレーターN、N、N '、N'-テトラキス（2-ピリジルメチル）エチレンジアミンとラジカルスカベンジャーN-アセチル-L-シュタインの両方が、Zn/PDTCによる細胞増殖阻害を回復することができ、この効果が依存していることを示しています。細胞内亜鉛と反応性酸素種（ROS）のレベルの増加。Zn/PDTC治療は、ミトコンドリア因子AIFのROS依存性核移行に関連する強力なアポトーシス細胞死を誘導しますが、アポトーシス遺伝子とカスパーゼ活性化の調節にはありません。原発性線維芽細胞は、Zn/PDTC治療に対する膵臓癌細胞よりも耐性があり、細胞内亜鉛の基底およびZn/PDTC誘発性の増強を示します。Zn/PDTCはP53プロテアソーム分解を誘導し、プロテアソーム阻害剤Mg132がZn/PDTCによる線維芽細胞成長阻害をさらに増加させることを示しており、p53分解がZn/PDTCに対する線維芽細胞耐性に重要な役割を果たすことを示唆しています。

We show that treatment with non-toxic doses of zinc in association to the ionophore compound pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) inhibits p53(-/-) pancreatic cancer cell growth much more efficiently than gemcitabine, the gold standard chemotherapeutic agent for pancreatic cancer. Both the metal chelator N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine and the radical scavenger N-acetyl-l-cysteine are able to recover cell growth inhibition by Zn/PDTC, demonstrating that this effect depends on the increased levels of intracellular zinc and of reactive oxygen species (ROS). Zn/PDTC treatment induces a strong apoptotic cell death that is associated to ROS-dependent nuclear translocation of the mitochondrial factor AIF, but not to the regulation of apoptotic genes and caspase activation. Primary fibroblasts are more resistant than pancreatic cancer cells to Zn/PDTC treatment and exhibit a lower basal and Zn/PDTC-induced enhancement of intracellular zinc. We show that Zn/PDTC induces p53 proteasomal degradation and that the proteasome inhibitor MG132 further increases fibroblast growth inhibition by Zn/PDTC, suggesting that p53 degradation plays an important role in fibroblast resistance to Zn/PDTC.