sarcolemma-localized nnosは、軽度の運動後に活動を維持するために必要です

多くの神経筋状態は、活動レベルに不均衡な誇張された運動誘発性疲労反応によって特徴付けられます。この疲労は、患者のより大きな中枢または末梢疲労と必ずしも相関しているわけではなく、一部の患者は実証可能な体性疾患なしに重度の疲労を経験します。特定の代謝欠陥によるミオパチーを除いて、このタイプの疲労の根底にあるメカニズムは不明のままです。治療が利用できないため、この形の不活性は障害の主要な決定要因です。ここでは、マウスモデルを使用して、この誇張された疲労反応は、筋肉による特定の力産生の喪失とは異なり、骨格筋の神経窒素酸化物シンターゼ（NNOS）によるサルコレンマ局在化シグナル伝達が、軽度の運動後に活動を維持するために必要であることを示しています。。NNOS-nullマウスには筋肉の病理がなく、運動後に筋肉特異的な力が失われないが、軽度の運動に対するこの誇張された疲労反応を示すことを示します。筋細胞膜からのnnos誤局在のマウスモデルでは、長期にわたる不活動は、軽度の運動に対する一酸化窒素シグナル伝達応答中の筋肉NNOの活性化に起因するCGMPシグナルを薬理学的に強化することによってのみ緩和されました。我々の発見は、軽度の運動に対する誇張された疲労反応の根底にあるメカニズムは、サルコレンマに局在するNNOからの収縮誘発性シグナル伝達の欠如であり、これにより、軽度の運動後に活性筋肉を供給する血管の血管形成を減少させることが示唆されています。筋細胞膜NNOS染色は、多数の異なるミオパシーから患者生検で減少し、疲労の一般的なメカニズムを示唆しています。我々の結果は、軽度の運動に対する誇張された疲労反応を伴う患者が、運動誘発シグナル伝達の改善を目的とした治療戦略に反応して臨床的改善を示すことを示唆しています。

Many neuromuscular conditions are characterized by an exaggerated exercise-induced fatigue response that is disproportionate to activity level. This fatigue is not necessarily correlated with greater central or peripheral fatigue in patients, and some patients experience severe fatigue without any demonstrable somatic disease. Except in myopathies that are due to specific metabolic defects, the mechanism underlying this type of fatigue remains unknown. With no treatment available, this form of inactivity is a major determinant of disability. Here we show, using mouse models, that this exaggerated fatigue response is distinct from a loss in specific force production by muscle, and that sarcolemma-localized signalling by neuronal nitric oxide synthase (nNOS) in skeletal muscle is required to maintain activity after mild exercise. We show that nNOS-null mice do not have muscle pathology and have no loss of muscle-specific force after exercise but do display this exaggerated fatigue response to mild exercise. In mouse models of nNOS mislocalization from the sarcolemma, prolonged inactivity was only relieved by pharmacologically enhancing the cGMP signal that results from muscle nNOS activation during the nitric oxide signalling response to mild exercise. Our findings suggest that the mechanism underlying the exaggerated fatigue response to mild exercise is a lack of contraction-induced signalling from sarcolemma-localized nNOS, which decreases cGMP-mediated vasomodulation in the vessels that supply active muscle after mild exercise. Sarcolemmal nNOS staining was decreased in patient biopsies from a large number of distinct myopathies, suggesting a common mechanism of fatigue. Our results suggest that patients with an exaggerated fatigue response to mild exercise would show clinical improvement in response to treatment strategies aimed at improving exercise-induced signalling.