エクソンスキッピングとデュシェンヌ筋ジストロフィー：希望、誇大広告、そしてどのように実行可能ですか？

Duchenne筋ジストロフィー（DMD）、小児筋肉の浪費の最も一般的で深刻な形態は、一般に、大規模なDMD遺伝子のタンパク質が走行する変異によって引き起こされます。欠陥のあるDMD遺伝子転写産物からのエクソンの特異的除去は、半機能ジストロフィンの合成を可能にする可能性があり、それにより、筋肉の消耗の重症度とおそらく進行が減少します。この治療の有効性は、機能的ジストロフィンの合成を排除する異なる変異によって大きく異なります。通常、36を超えるエクソンが大きい大規模なマルチエキソンゲノムの欠失からの読み取りフレームの回復は、部分機能と限られた臨床的利益のみを備えたタンパク質の合成につながる可能性がありますが、冗長性のエクソンのナンセンス変異を切除すると、通常のほぼ通常のものが生成されるはずです。ジストロフィン。臨床試験では、このエクソンに隣接するフレームシフトの欠失を運ぶヒトジストロフィンmRNAからのエクソン51の除外がジストロフィン発現をもたらすという臨床試験により、原則の証明が確認されました。アンチセンスオリゴマーの局所投与後の主要な副作用は報告されていません。同じエクソンを標的とするが、異なるバックボーン化学のオリゴマーを使用して、追加の試験が進行中です。機能的なジストロフィン合成が実証され、安全性の問題に対処する場合、その後の試験には全身送達が含まれます。素晴らしい課題があり、いくつかの技術的です。効果的な送達レジメンを確立する、いくつかの倫理。治療のための後続のターゲット、および管理および規制の性質のその他のターゲットを選択します。

Duchenne muscular dystrophy (DMD), the most common and serious form of childhood muscle wasting is generally caused by protein-truncating mutations in the large DMD gene. Specific removal of an exon from a defective DMD gene transcript has the potential to allow synthesis of a semi-functional dystrophin, thereby reducing the severity and presumably progression of muscle wasting. The efficacy of this treatment will vary greatly between the different mutations that preclude the synthesis of a functional dystrophin. Restoration of the reading frame from a large multi-exon genomic deletion, typically greater than 36 exons, may lead to synthesis of a protein with only partial function and limited clinical benefit, whereas excising a nonsense mutation in a redundant exon should generate a near normal dystrophin. A clinical trial has recently confirmed proof-of-principle that exclusion of Exon 51 from human dystrophin mRNAs, carrying frame-shifting deletions adjacent to this exon, results in dystrophin expression. No major side-effects after local administration of the antisense oligomer were reported. Additional trials are underway, targeting the same exon but using an oligomer of different backbone chemistry. If functional dystrophin synthesis is demonstrated, and safety issues are addressed, subsequent trials will involve systemic delivery. Great challenges are ahead, some technical; establishing an effective delivery regimen, some ethical; choosing subsequent targets for therapy, and others of an administrative and regulatory nature.