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分泌銅含有抗酸化酵素である細胞外スーパーオキシドジスムターゼ（SOD3）は、さまざまな酸化ストレス依存性心血管疾患において重要な役割を果たします。補因子銅はSOD3活性に必要ですが、SOD3転写を調節できるかどうかは不明のままです。以前に、SOD3活性には、トランスゴルジネットワーク（TGN）でSOD3への銅送達に関与する銅シャペロン抗酸化剤-1（ATOX1）が必要であることを実証しました。ここでは、マウス線維芽細胞の銅処理がSOD3のmRNAとタンパク質レベルを有意に増加させるが、ATOX1欠損細胞では廃止されるSOD1ではなく有意に増加することを示しています。銅は核へのAtox1転座を促進します。プロモーター欠失分析は、SOD3プロモーターで銅およびAtox1応答要素（RES）を識別します。ゲルシフトとチップアッセイは、Atox1がin vitroおよびin vivoで銅依存的にAtox1 Reに直接結合することを明らかにしています。TGN標的Atox1（Atox1-TGN）ではなく、核標的Atox1（Atox1-NLS）のAtox1（ - / - ）細胞におけるアデノウイルス媒介再発現は、SOD3活性に影響を与えることなくSOD3転写を増加させます。重要なことに、Atox1（ - / - ）細胞では、Atox1-nlsとAtox1-TGNの両方を一緒に再発現するだけでなく、どちらかではなく、SOD3活性を増加させます。SOD3転写は、Atox1の転写因子機能を介して銅によって正の制御されますが、SOD3の完全な活性には銅シャペロンとAtox1の転写因子機能の両方が必要です。したがって、Atox1は、酸化ストレス依存性心血管疾患の潜在的な治療標的です。
分泌銅含有抗酸化酵素である細胞外スーパーオキシドジスムターゼ（SOD3）は、さまざまな酸化ストレス依存性心血管疾患において重要な役割を果たします。補因子銅はSOD3活性に必要ですが、SOD3転写を調節できるかどうかは不明のままです。以前に、SOD3活性には、トランスゴルジネットワーク（TGN）でSOD3への銅送達に関与する銅シャペロン抗酸化剤-1（ATOX1）が必要であることを実証しました。ここでは、マウス線維芽細胞の銅処理がSOD3のmRNAとタンパク質レベルを有意に増加させるが、ATOX1欠損細胞では廃止されるSOD1ではなく有意に増加することを示しています。銅は核へのAtox1転座を促進します。プロモーター欠失分析は、SOD3プロモーターで銅およびAtox1応答要素（RES）を識別します。ゲルシフトとチップアッセイは、Atox1がin vitroおよびin vivoで銅依存的にAtox1 Reに直接結合することを明らかにしています。TGN標的Atox1（Atox1-TGN）ではなく、核標的Atox1（Atox1-NLS）のAtox1（ - / - ）細胞におけるアデノウイルス媒介再発現は、SOD3活性に影響を与えることなくSOD3転写を増加させます。重要なことに、Atox1（ - / - ）細胞では、Atox1-nlsとAtox1-TGNの両方を一緒に再発現するだけでなく、どちらかではなく、SOD3活性を増加させます。SOD3転写は、Atox1の転写因子機能を介して銅によって正の制御されますが、SOD3の完全な活性には銅シャペロンとAtox1の転写因子機能の両方が必要です。したがって、Atox1は、酸化ストレス依存性心血管疾患の潜在的な治療標的です。
Extracellular superoxide dismutase (SOD3), a secretory copper-containing antioxidant enzyme, plays an important role in various oxidative stress-dependent cardiovascular diseases. Although cofactor copper is required for SOD3 activity, it remains unknown whether it can regulate SOD3 transcription. We previously demonstrated that SOD3 activity requires the copper chaperone antioxidant-1 (Atox1), involved in copper delivery to SOD3 at the trans-Golgi network (TGN). Here we show that copper treatment in mouse fibroblasts significantly increases mRNA and protein levels of SOD3, but not SOD1, which is abolished in Atox1-deficient cells. Copper promotes Atox1 translocation to the nucleus. Promoter deletion analysis identifies copper- and Atox1-response elements (REs) at the SOD3 promoter. Gel-shift and ChIP assays reveal that Atox1 directly binds to the Atox1 RE in a copper-dependent manner in vitro and in vivo. Adenovirus-mediated reexpression in Atox1(-/-) cells of nucleus-targeted Atox1 (Atox1-NLS), but not TGN-targeted Atox1 (Atox1-TGN), increases SOD3 transcription without affecting SOD3 activity. Importantly, reexpression of both Atox1-NLS and Atox1-TGN together, but not either alone, in Atox1(-/-) cells increases SOD3 activity. SOD3 transcription is positively regulated by copper through the transcription factor function of Atox1, whereas the full activity of SOD3 requires both the copper chaperone and the transcription factor functions of Atox1. Thus, Atox1 is a potential therapeutic target for oxidant stress-dependent cardiovascular disease.
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