Kallmann症候群の複雑な遺伝学：KAL1、FGFR1、FGF8、ProKR2、Prok2など

Kallmann症候群（KS）は、性腺機能低下症と無骨症を組み合わせています。アノスミアは、嗅球や路の欠如または形成不全に関連しています。甲状腺機能低下症は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GNRH）欠乏によるものであり、おそらく嗅上皮から前脳への神経内分泌GNRH細胞の胚移動の失敗に起因すると思われます。この失敗は、嗅覚神経と末端神経線維の早期変性の結果である可能性があります。これは、後者が通常GNRH細胞の移動の指針となる手がかりとして機能するためです。GNRH細胞の運命の仕様、分化、軸索の伸長、または視床下部の隆起への標的化の欠陥も、少なくともいくつかの遺伝的形態の疾患において、GNRH欠乏症にも寄与する可能性があります。現在までに、5つのKS遺伝子が同定されています。つまり、FGFR1、FGF8、ProKR2、ProK2、およびKAL1です。しかし、これらの遺伝子の変異は、すべてのKS症例のわずか30％を占めています。線維芽細胞成長因子受容体1をコードするFGFR1の変異は、疾患の常染色体優性型の根底にあります。プロキネチン受容体-2およびプロキネチン-2をコードするProKR2およびProK2の変異は、ヘテロ接合、ホモ接合、または化合物のヘテロ接合状態で発見されています。これらの2つの遺伝子は、単源の劣性およびオリゴジェニックKS伝達モードの両方に関与する可能性があります。最後に、細胞外糖タンパク質のアノスミン-1をコードするKAL1は、X染色体結合型の疾患の原因です。ANOSMIN-1は、FGFシグナル伝達のエンハンサーとして機能し、おそらくプロキネティシンシグナル伝達のエンハンサーとして作用すると考えられています。

Kallmann syndrome (KS) combines hypogonadotropic hypogonadism and anosmia. Anosmia is related to the absence or hypoplasia of the olfactory bulbs and tracts. Hypogonadism is due to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency, which presumably results from a failure of the embryonic migration of neuroendocrine GnRH cells from the olfactory epithelium to the forebrain. This failure could be a consequence of the early degeneration of olfactory nerve and terminal nerve fibres, because the latter normally act as guiding cues for the migration of GnRH cells. Defects in GnRH cell fate specification, differentiation, axon elongation or axon targeting to the hypothalamus median eminence may, however, also contribute to GnRH deficiency, at least in some genetic forms of the disease. To date, five KS genes have been identified, namely, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, and KAL1. Mutations in these genes, however, account for barely 30% of all KS cases. Mutations in FGFR1, encoding fibroblast growth factor receptor 1, underlie an autosomal dominant form of the disease. Mutations in PROKR2 and PROK2, encoding prokineticin receptor-2 and prokineticin-2, have been found in heterozygous, homozygous or compound heterozygous states. These two genes are likely to be involved both in monogenic recessive and digenic or oligogenic KS transmission modes. Finally, KAL1, encoding the extracellular glycoprotein anosmin-1, is responsible for the X chromosome-linked form of the disease. It is believed that anosmin-1 acts as an enhancer of FGF signalling and perhaps of prokineticin signalling too.