古典的およびグルタミン酸作動性抗精神病薬の一般的な標的としての眼窩前頭皮質ニューロン

最近まで、すべての既知の抗精神病薬はドーパミンD2受容体をブロックすると考えられていました。代謝性グルタミン酸2/3（MGLU2/3）受容体のアゴニストが統合失調症の精神病および感情症状を改善するという新しい証拠は、異なる分子標的の化合物が統合失調症を治療するための一般的な細胞標的に作用する可能性があることを示唆しています。統合失調症の病態生理学にますます関与している軌道前皮質（OFC）のニューロンの活性を正常化すると仮定しました。統合失調症で発生する可能性のあるNMDA低機能状態をモデル化するために、使用依存性NMDA拮抗薬でラットを振る舞う際のOFC活性を破壊しました。この全身治療は、推定阻害GABA介在ニューロンの活性を阻害し、行動のステレオタイプを増加させながら、ほとんどのピラミッド細胞の活性を増加させました。統合失調症のドーパミン多動性状態をモデル化し、他の前頭前野皮質領域のNMDA拮抗薬のそれとは異なる発火破壊のパターンを生成するアンフェタミンの後に、同様のOFC発火破壊のパターンが観察されました。モノアミン受容体を標的とする抗精神病薬のハロペリドールとクロザピン、およびMGLU2/3アゴニストと抗精神病薬の有効性を有することが提案されたMGLU5受容体モジュレーターは、OPC細胞および行動上のNMDAの低機能の影響を逆転させました。Amphetamine後に治療が行われた場合、OFC活性の正規化の同様のパターンが観察されました。したがって、さまざまな作用メカニズムを伴う実証済みまたは推定抗精神病薬は、同様にNMDAの低機能とドーパミン過機能がOFCニューロンに対する影響を減らし、これらのニューロンが抗精神病薬の治療効果の候補標的であることを示唆しています。

Until recently, all known antipsychotic drugs were thought to block the dopamine D2 receptor. New evidence that agonists of the metabotropic glutamate 2/3 (mGlu2/3) receptors ameliorate psychotic and affective symptoms of schizophrenia suggests that compounds with different molecular targets may act on a common cellular target to treat schizophrenia. We hypothesized that normalizing the activity of neurons in the orbitofrontal cortex (OFC), a region that is increasingly implicated in the pathophysiology of schizophrenia, presents such a target. We disrupted OFC activity in behaving rats with a use-dependent NMDA antagonist to model the NMDA hypofunction state that may occur in schizophrenia. This systemic treatment increased the activity of most pyramidal cells while inhibiting the activity of putative inhibitory GABA interneurons and increasing behavioral stereotypy. A similar pattern of OFC firing disruption was observed after amphetamine, which models a dopamine hyperactivity state in schizophrenia and which produces a pattern of firing disruption different from those of NMDA antagonists in other prefrontal cortex regions. Antipsychotic drugs haloperidol and clozapine, which target monoamine receptors, as well as an mGlu2/3 agonist and an mGlu5 receptor modulator proposed to have antipsychotic efficacy, reversed the impact of NMDA hypofunction on OFC cells and on behavior. A similar pattern of normalization of OFC activity was observed when treatments were given after amphetamine. Thus, proven or putative antipsychotic drugs with different mechanisms of action similarly reduced the impact of NMDA hypofunction and dopamine hyperfunction on OFC neurons, suggesting that these neurons are a candidate target for the therapeutic effects of antipsychotic medications.