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HER2は、乳がん療法の検証済みの標的です。現在、HER2陽性の乳がんでは2つの薬物が承認されています：1998年に導入されたトラスツズマブ（ヘルセプチン）と2007年にラパチニブ（Tykerb）。これらの進歩にもかかわらず、治療を経て病気に屈する患者もいます。抗体標的療法のバリエーションは、抗体を特に発現する腫瘍に特異的に細胞毒性剤を送達するための抗体を利用することです。ジスルフィドおよびチオエーテルリンカーを使用して、トラスツズマブマイタンシノイド（微小管デポライゼーション剤）コンジュゲートのin vitroおよびin vivoの有効性、薬物動態、および毒性を決定しました。トラスツズマブ・マイタンズ類の結合体の抗増殖効果は、培養正常細胞および腫瘍細胞で評価されました。in vivo活性はマウス乳がんモデルで決定され、体重減少によって測定されたラットで毒性が評価されました。驚くべきことに、還元不可能なチオエーテル結合（SMCC）を介してDM1にリンクされたトラスツズマブは、非結合したトラスツズマブまたはジスルフィドリンカーを介した他のメイタンズノイドに関連するトラスツズマブと比較して優れた活性を示しました。トラスツズマブMCC-DM1の血清濃度は、他のコンジュゲートと比較して上昇したままであり、ラットの毒性は、還元可能なリンカーを介してDM1に関連する遊離DM1またはトラスツズマブと比較して無視できました。すべてのHER2過剰発現腫瘍細胞で強力な活性が観察されましたが、正常なHER2発現を伴う非形質転換細胞および腫瘍細胞株は影響を受けませんでした。さらに、トラスツズマブ-DM1は、HER2過剰発現、トラスツズマブ抵抗性腫瘍で活性化されていました。要約すると、Trastuzumab-DM1は、HER2過剰発現腫瘍細胞の選択性を維持しながら、結合していないトラスツズマブと比較してより大きな活性を示します。還元不可能なリンカーを介してDM1にリンクされたトラスツズマブは、評価された還元可能なジスルフィドリンカーに対する有効性と薬物動態の改善と毒性の低下を提供するため、臨床開発のためにトラスツズマブMCC-DM1が選択されました。
HER2は、乳がん療法の検証済みの標的です。現在、HER2陽性の乳がんでは2つの薬物が承認されています：1998年に導入されたトラスツズマブ（ヘルセプチン）と2007年にラパチニブ（Tykerb）。これらの進歩にもかかわらず、治療を経て病気に屈する患者もいます。抗体標的療法のバリエーションは、抗体を特に発現する腫瘍に特異的に細胞毒性剤を送達するための抗体を利用することです。ジスルフィドおよびチオエーテルリンカーを使用して、トラスツズマブマイタンシノイド（微小管デポライゼーション剤）コンジュゲートのin vitroおよびin vivoの有効性、薬物動態、および毒性を決定しました。トラスツズマブ・マイタンズ類の結合体の抗増殖効果は、培養正常細胞および腫瘍細胞で評価されました。in vivo活性はマウス乳がんモデルで決定され、体重減少によって測定されたラットで毒性が評価されました。驚くべきことに、還元不可能なチオエーテル結合（SMCC）を介してDM1にリンクされたトラスツズマブは、非結合したトラスツズマブまたはジスルフィドリンカーを介した他のメイタンズノイドに関連するトラスツズマブと比較して優れた活性を示しました。トラスツズマブMCC-DM1の血清濃度は、他のコンジュゲートと比較して上昇したままであり、ラットの毒性は、還元可能なリンカーを介してDM1に関連する遊離DM1またはトラスツズマブと比較して無視できました。すべてのHER2過剰発現腫瘍細胞で強力な活性が観察されましたが、正常なHER2発現を伴う非形質転換細胞および腫瘍細胞株は影響を受けませんでした。さらに、トラスツズマブ-DM1は、HER2過剰発現、トラスツズマブ抵抗性腫瘍で活性化されていました。要約すると、Trastuzumab-DM1は、HER2過剰発現腫瘍細胞の選択性を維持しながら、結合していないトラスツズマブと比較してより大きな活性を示します。還元不可能なリンカーを介してDM1にリンクされたトラスツズマブは、評価された還元可能なジスルフィドリンカーに対する有効性と薬物動態の改善と毒性の低下を提供するため、臨床開発のためにトラスツズマブMCC-DM1が選択されました。
HER2 is a validated target in breast cancer therapy. Two drugs are currently approved for HER2-positive breast cancer: trastuzumab (Herceptin), introduced in 1998, and lapatinib (Tykerb), in 2007. Despite these advances, some patients progress through therapy and succumb to their disease. A variation on antibody-targeted therapy is utilization of antibodies to deliver cytotoxic agents specifically to antigen-expressing tumors. We determined in vitro and in vivo efficacy, pharmacokinetics, and toxicity of trastuzumab-maytansinoid (microtubule-depolymerizing agents) conjugates using disulfide and thioether linkers. Antiproliferative effects of trastuzumab-maytansinoid conjugates were evaluated on cultured normal and tumor cells. In vivo activity was determined in mouse breast cancer models, and toxicity was assessed in rats as measured by body weight loss. Surprisingly, trastuzumab linked to DM1 through a nonreducible thioether linkage (SMCC), displayed superior activity compared with unconjugated trastuzumab or trastuzumab linked to other maytansinoids through disulfide linkers. Serum concentrations of trastuzumab-MCC-DM1 remained elevated compared with other conjugates, and toxicity in rats was negligible compared with free DM1 or trastuzumab linked to DM1 through a reducible linker. Potent activity was observed on all HER2-overexpressing tumor cells, whereas nontransformed cells and tumor cell lines with normal HER2 expression were unaffected. In addition, trastuzumab-DM1 was active on HER2-overexpressing, trastuzumab-refractory tumors. In summary, trastuzumab-DM1 shows greater activity compared with nonconjugated trastuzumab while maintaining selectivity for HER2-overexpressing tumor cells. Because trastuzumab linked to DM1 through a nonreducible linker offers improved efficacy and pharmacokinetics and reduced toxicity over the reducible disulfide linkers evaluated, trastuzumab-MCC-DM1 was selected for clinical development.
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