SIRT1遺伝的バリアントは、制御されたライフスタイル介入に白人の代謝反応に関連しています - チューリップ研究

背景：Sirtuin1（SIRT1）は、異なる代謝経路で遺伝子発現を調節し、動物モデルにおけるカロリー制限の有益な効果を媒介します。人間では、SIRT1の遺伝的変異体は断食エネルギー消費に関連しています。ヒトの代謝とカロリー制限に対するSIRT1の関連性を調査するために、2型糖尿病のリスクにある白人の制御されたライフスタイル介入の結果に関してSIRT1遺伝的変異を分析しました。 方法：Tuebingenファミリー研究（TUEF）の合計1013人の非糖尿病の白人は、4つのタグ付けSIRT1 SNP（RS730821、RS12413112、RS7069102、RS2273773）について、断面結合のための横断的な関連分析のために遺伝子型でした。TUEFコホートの基礎エネルギー消費に関連するSNPは、制御されたライフスタイル介入を受けた196人の個人でさらに分析されました（Tuebingenライフスタイル介入プログラム; Tulip）。関連する共変量の調整を伴う多変量回帰分析を実施して、SIRT1バリアントの関連性を検出し、擬人化、体重、体脂肪、または代謝特性（血糖、インスリン感受性、インスリン分泌、肝臓脂肪）の変化を検出しました。チューリップ研究での9か月のフォローアップテスト。 結果：rs12413112（g/a）のマイナーアレル（x/a）キャリアは、基底エネルギー消費量が大幅に低く（p = 0.04）、呼吸量の増加（p = 0.02）がありました。このグループ（RS12413112：X/A）は、空腹時プラズマグルコースのライフスタイル誘発性の改善に対して耐性がありました（GG：-2.01％、X/A：0.53％; P = 0.04）、インスリン感受性の増加が少なくなりました（GG：17.3％、X/A：9.6％; P = 0.05）および肝臓脂肪の減少（GG：-38.4％、X/A：-7.5％; P = 0.01）。 結論：SIRT1は、基礎エネルギー消費の減少とRS12413112 X/A対立遺伝子キャリアの低い脂質酸化率の減少により、個々のライフスタイル介入反応の役割を果たします。したがって、SIRT1の遺伝的変異体は、カロリー制限と身体活動の増加を受けている個人の応答率に関連する決定要因を表している可能性があります。

BACKGROUND: Sirtuin1 (SIRT1) regulates gene expression in distinct metabolic pathways and mediates beneficial effects of caloric restriction in animal models. In humans, SIRT1 genetic variants associate with fasting energy expenditure. To investigate the relevance of SIRT1 for human metabolism and caloric restriction, we analyzed SIRT1 genetic variants in respect to the outcome of a controlled lifestyle intervention in Caucasians at risk for type 2 diabetes. METHODS: A total of 1013 non-diabetic Caucasians from the Tuebingen Family Study (TUEF) were genotyped for four tagging SIRT1 SNPs (rs730821, rs12413112, rs7069102, rs2273773) for cross-sectional association analyses with prediabetic traits. SNPs that associated with basal energy expenditure in the TUEF cohort were additionally analyzed in 196 individuals who underwent a controlled lifestyle intervention (Tuebingen Lifestyle Intervention Program; TULIP). Multivariate regressions analyses with adjustment for relevant covariates were performed to detect associations of SIRT1 variants with the changes in anthropometrics, weight, body fat or metabolic characteristics (blood glucose, insulin sensitivity, insulin secretion and liver fat, measured by magnetic resonance techniques) after the 9-month follow-up test in the TULIP study. RESULTS: Minor allele (X/A) carriers of rs12413112 (G/A) had a significantly lower basal energy expenditure (p = 0.04) and an increased respiratory quotient (p = 0.02). This group (rs12413112: X/A) was resistant against lifestyle-induced improvement of fasting plasma glucose (GG: -2.01%, X/A: 0.53%; p = 0.04), had less increase in insulin sensitivity (GG: 17.3%, X/A: 9.6%; p = 0.05) and an attenuated decline in liver fat (GG: -38.4%, X/A: -7.5%; p = 0.01). CONCLUSION: SIRT1 plays a role for the individual lifestyle intervention response, possibly owing to decreased basal energy expenditure and a lower lipid-oxidation rate in rs12413112 X/A allele carriers. SIRT1 genetic variants may, therefore, represent a relevant determinant for the response rate of individuals undergoing caloric restriction and increased physical activity.