カドミウムによるベンゾピレン - ジオール - エポキシド（BPDE）誘導BAXおよびカスパーゼ-9の阻害：マイトジェン活性化プロテインキナーゼの役割

タバコ煙の主要な金属成分であるカドミウムは、ベンゾ[a]ピレン（bp）または他の多核芳香族炭化水素（PAH）と組み合わせると、細胞変換の相乗的な増強を誘発します。この相乗効果の根底にあるメカニズムは明確に理解されていません。現在の研究では、（+/-） - 抗ベンゾ[A]ピレン-7,8-ジオール-9,10-エポキシド（BPDE）は、BPの究極の発がん物質がヒト白血病HL-60細胞などのアポトーシスを誘導することを示しています。、および非細胞毒性濃度のカドミウムは、BPDE誘発アポトーシスを阻害します。BPDE治療は、3つのMAPキナーゼすべても活性化することが観察されました。HL-60細胞におけるERK1/2、P38およびJNK、およびカドミウムによるBPDE誘導アポトーシスの阻害は、アポトーシス促進BAX誘導/カスパーゼ-9活性化のダウンレギュレーションとERKリン酸化のアップレギュレーションに関連しています。キナーゼとC-Junのリン酸化（JNK活性化を示す）は影響を受けません。10mum U0126で細胞を事前に治療することによるERKの阻害は、アポトーシス/BAX誘導/カスパーゼ-9活性化のカドミウム媒介阻害を緩和します。我々の結果は、カドミウムが細胞生存を促進することが知られているERKのアップレギュレーションを通じてアポトーシスシグナル伝達を調節することにより、BPDE誘発アポトーシスを阻害することを示唆しています。

Cadmium, a major metal constituent of tobacco smoke, elicits synergistic enhancement of cell transformation when combined with benzo[a]pyrene (BP) or other polynuclear aromatic hydrocarbons (PAHs). The mechanism underlying this synergism is not clearly understood. Present study demonstrates that (+/-)-anti-benzo[a]pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide (BPDE), an ultimate carcinogen of BP, induces apoptosis in human leukemic HL-60 cells and others, and cadmium at non-cytotoxic concentration inhibits BPDE-induced apoptosis. We observed that BPDE treatment also activates all three MAP kinases e.g. ERK1/2, p38 and JNK in HL-60 cells, and inhibition of BPDE-induced apoptosis by cadmium is associated with down-regulation of pro-apoptotic bax induction/caspase-9 activation and up-regulation of ERK phosphorylation, whereas p38 MAP kinase and c-Jun phosphorylation (indicative of JNK activation) remain unaffected. Inhibition of ERKs by prior treatment of cells with 10muM U0126 relieves cadmium-mediated inhibition of apoptosis/bax induction/caspase-9 activation. Our results suggest that cadmium inhibits BPDE-induced apoptosis by modulating apoptotic signaling through up-regulation of ERK, which is known to promote cell survival.