MLL-ENLによって誘発される急性骨髄性白血病は、複雑な遺伝的異常の獲得にもかかわらず、癌遺伝子アブレーションによって治癒されます

11q23を含む染色体転座は、乳児急性白血病で頻繁に発生し、MLL融合遺伝子の形成を生じさせます。これらの融合による白血病形質転換のメカニズムは、多くの調査の対象となっています。しかし、in vivoでのMLL融合活性に対する急性白血病の依存と、この活動を標的とする疾患を排除する有効性は確立されていません。造血前駆細胞におけるMLL-ENLの条件付き発現のモデルを開発しました。このモデルは、融合腫系の発現がドキシサイクリンによってオフになっています。これらの前駆細胞に由来する条件付き不死化骨髄芽細胞細胞は、in vivoで白血病を誘導することがわかった。原発性レシピエントマウスから分離された白血病細胞は、追加の遺伝的異常を獲得したことが示され、二次レシピエントに移植すると、潜時が短くなった白血病を誘発しました。しかし、白血病細胞はin vitroおよびin vivoでのMLL-ENL発現に依存したままであり、そのアブレーションは確立された白血病の退行をもたらしました。この研究は、遺伝的に複雑な白血病でさえ、MLL融合の開始の不活性化で逆転できることを示しており、新しい白血病療法の設計に重要な意味を持っていることを示しています。

Chromosomal translocations involving 11q23 are frequent in infant acute leukemia and give rise to the formation of MLL fusion genes. The mechanism of leukemic transformation by these fusions has been the subject of numerous investigations. However, the dependence of acute leukemia on MLL fusion activity in vivo and the efficacy of targeting this activity to eliminate disease have not been established. We have developed a model for conditional expression of MLL-ENL in hematopoietic progenitor cells, in which expression of the fusion oncogene is turned off by doxycycline. Conditionally immortalized myeloblast cells derived from these progenitors were found to induce leukemia in vivo. Leukemic cells isolated from primary recipient mice were shown to have acquired additional genetic abnormalities and, when transplanted into secondary recipients, induced leukemia with shortened latencies. However, the leukemic cells remained dependent on MLL-ENL expression in vitro and in vivo, and its ablation resulted in regression of established leukemias. This study demonstrates that even genetically complex leukemias can be reversed on inactivation of the initiating MLL fusion and has important implications for the design of novel leukemia therapies.