EPR効果に基づいた効率的な腫瘍標的薬物送達のためのポリマー薬物

半世紀以上にわたり、がんの管理のために広範な研究が行われてきました。しかし、成功は特定の悪性腫瘍に限定されており、外科的介入は早期患者にとって潜在的に治癒することです。癌の進行段階の患者の大部分では、治療は化学療法または放射線に限定されています。特に化学療法には、重度の毒性を伴う選択性がないため、制限があります。これらの状況下では、抗がん剤の腫瘍標的送達は、おそらく癌化学療法の最も重要なステップの1つです。1979年にこのような薬物を初めて報告し、スチレン - マレ酸共重合体結合ネオカルジノスタチン（SMANCS）を報告し、最終的には1986年に固形腫瘍の透過性と保持効果の向上（EPR）効果の概念を策定しました。コンジュゲートは別の方向であり、その関心は最近増加していますが、成功は限られています。EPR-effectは、他のポリマー薬またはナノ医療の発生を保証する固形腫瘍の普遍的な現象として現れます。EPR-effectは、40 kDaを超える生体適合性の高分子化合物、さらに800 kDaを超える、または細菌のサイズの生体適合性高分子化合物に適用できます。したがって、抗がん剤を含むミセルやリポソームのような複合分子は特徴的な例です。腫瘍の薬物濃度は、血液（T/B比）の薬物濃度と比較して、通常は10〜30倍になる可能性があります。腫瘍栄養動脈を介して与えられたSMANC/リピオドールの場合、T/B比は2000年になる可能性があり、実際のピンポイントターゲティングです。EPR-effectは、瞬間的な腫瘍送達のための単なる受動的ターゲティングではありませんが、数週間以上にわたって長期にわたる薬物保持を意味します。このレビューでは、EPR効果の病態生理学的メカニズム、腫瘍血管の建築違い、関与するさまざまな要因、腫瘍選択的送達に関するEPR効果の人工的増強、および高分子薬の利点と問題について説明します。

For over half a century extensive research has been undertaken for the control of cancer. However, success has been limited to certain malignancies, and surgical intervention is potentially curative for early stage patients. For the majority of patients with advanced stage of cancer, the treatment is limited to chemotherapy or radiation. Chemotherapy in particular has limitations due to the lack of selectivity with severe toxicity. Under these circumstances tumor-targeted delivery of anticancer drugs is perhaps one of the most important steps for cancer chemotherapy. We reported such a drug for the first time, styrene-maleic acid copolymer-conjugated neocarzinostatin (SMANCS) in 1979, and it eventually led to formulate the concept of the enhanced permeability and retention (EPR) effect of solid tumors in 1986. Monoclonal antibody conjugates are another direction, of which interest is increasing recently though with limited success. The EPR-effect appears as a universal phenomenon in solid tumors which warrants the development of other polymeric drugs or nanomedicine. EPR-effect is applicable for any biocompatible macromolecular compounds above 40 kDa, even larger than 800 kDa, or of the size of bacteria; thus complexed molecules like micelles and liposomes containing anticancer drugs are hallmark examples. The drug concentration in tumor compared to that of the blood (T/B ratio) can be usually as high as 10-30 times. In case of SMANCS/Lipiodol given via tumor feeding artery, the T/B ratio can be as high as 2000, a real pin-point targeting. EPR-effect is not just passive targeting for momentary tumor delivery, but it means prolonged drug retention for more than several weeks or longer. This review describes the pathophysiological mechanisms of the EPR-effect, architectural difference of tumor blood vessel, various factors involved and artificial augmentation of EPR-effect with respect to tumor-selective delivery, and then advantages and problems of macromolecular drugs.