新規かつ強力かつ選択的な脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤としてのベンゾチアゾール系類似体の合成と評価

ハイスループット スクリーニング (HTS) により、ベンゾチアゾール類似体 3 が強力な脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH) 阻害剤として同定されました。構造活性相関 (SAR) 研究では、スルホニル基、ピペリジン環、ベンゾチアゾールがそれらの活性の重要な成分であり、16j がこのシリーズの中で最も強力な類似体であることが示されました。化合物 3 の時間依存性プレインキュベーション研究は、それが可逆的阻害剤であることと一致しました。ラット組織における 3 の活性ベースのタンパク質プロファイリング (ABPP) 評価により、他のセリン ヒドロラーゼに対して例外的な選択性があり、オフターゲット活性がないことが明らかになりました。既知の FAAH 阻害剤と 3 の分子形状を重ね合わせたところ、これらの化合物が遷移状態類似体として作用し、触媒残基と推定上の水素結合を形成し、四面体遷移状態の電荷分布を模倣している可能性があることが示されました。このモデリング研究では、ベンゾチアゾール環と酵素の疎水性相互作用がその並外れた効力に寄与していることも示されました。これらの化合物は、FAAH およびエンドカンナビノイド システムの研究に有用なツールを提供する可能性があります。

High-throughput screening (HTS) identified benzothiazole analogue 3 as a potent fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor. Structure-activity relationship (SAR) studies indicated that the sulfonyl group, the piperidine ring and benzothiazole were the key components to their activity, with 16j being the most potent analogue in this series. Time-dependent preincubation study of compound 3 was consistent with it being a reversible inhibitor. Activity-based protein-profiling (ABPP) evaluation of 3 in rat tissues revealed that it had exceptional selectivity and no off-target activity with respect to other serine hydrolases. Molecular shape overlay of 3 with a known FAAH inhibitor indicated that these compounds might act as transition-state analogues, forming putative hydrogen bonds with catalytic residues and mimicking the charge distribution of the tetrahedral transition state. The modeling study also indicated that hydrophobic interactions of the benzothiazole ring with the enzyme contributed to its extraordinary potency. These compounds may provide useful tools for the study of FAAH and the endocannabinoid system.