クルクミンは、インターフェロンガンマ刺激マウスゼンドリチン細胞におけるヤヌス活性化キナーゼプロテインキナーゼCDELTA-STAT1シグナル伝達経路をブロックすることにより、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの誘導を抑制します。

インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）は、トリプトファンの分解における初期および速度制限ステップを触媒し、インターフェロンガンマ（IFNGAMMA）刺激樹状細胞（DC）で強く誘導されます。IDOは最近、腫瘍に対するT細胞抑制媒介免疫耐性の重要な酵素として確立されました。STAT1リン酸化は、IFNGAMMAによるIDO発現の制御に重要な役割を果たすように見えますが、正確な調節メカニズムは不明瞭なままです。ここでは、骨髄由来の樹状細胞におけるIFNGAMMA誘発IDO発現の新しいメカニズムを提示します。さらに、ウコンの活性成分であるクルクミンが、IFNGAMMAによるIDO発現と活性の誘導を大幅に阻害したことを示しています。クルクミンは、骨髄由来のDCにおけるヤヌス活性化キナーゼ1/2およびプロテインキナーゼCDELTAリン酸化を直接阻害することにより、STAT1の活性化を抑制し、その後のSTAT1のIRF-1プロモーターのガス要素への移行と結合を抑制することを発見しました。IFNGAMMA誘発性のIDO発現に対するこれらの抑制効果と一致し、クルクミンはT細胞応答のIDOを介した抑制を逆転させた。したがって、我々の結果は、DCSにおけるIDOのダウンレギュレーションが、癌の制御において治療的に搾取される可能性のあるクルクミンの重要な免疫調節特性であることを示唆しています。

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) catalyzes the initial and rate-limiting step in the degradation of tryptophan and is strongly induced in interferon-gamma (IFNgamma)-stimulated dendritic cells (DCs). IDO has recently been established as a key enzyme in T-cell suppression-mediated immune tolerance to tumors. STAT1 phosphorylation appears to play an important role in the control of IDO expression by IFNgamma, but the precise regulatory mechanism remains obscure. Here we present a novel mechanism of IFNgamma-induced IDO expression in bone marrow-derived dendritic cells. In addition, we demonstrate that curcumin, an active component of turmeric, significantly inhibited the induction of IDO expression and activity by IFNgamma. We found that curcumin suppressed STAT1 activation by directly inhibiting Janus-activated kinase 1/2 and protein kinase Cdelta phosphorylation in bone marrow-derived DCs, suppressing the subsequent translocation and binding of STAT1 to the GAS element of the IRF-1 promoter. Coincident with these inhibitory effects on IFNgamma-induced IDO expression, curcumin reversed IDO-mediated suppression of T-cell responses. Our results, thus, suggest that down-regulation of IDO in DCs is an important immunomodulatory property of curcumin that may be exploited therapeutically in the control of cancers.