アンジオポエチン受容体遺伝子Tekの体細胞変異は、孤立性および複数の散発性静脈奇形を引き起こします

内皮細胞チロシンキナーゼ受容体Tie2（TEKによってエンコード）の生殖系置換は、粘膜皮質静脈奇形として知られるまれで遺伝性の静脈異常の形態を引き起こします（VMCM; ref。1、2、3およびv.w.、N.L.、m.u.、A。、L.M.B。et al。、未発表データ）。切除されたVMCMでTie2の機能の喪失を引き起こす体細胞「2回目のヒット」を特定し、そのような局所的な組織固有のイベントが、はるかに一般的な散発性静脈奇形の病因に役割を果たしているかどうかを評価しました。散発的な静脈奇形を伴う57人中28人（49.1％）の病変における8つの体性Tek変異を特定しました。突然変異は、個人の血液とコントロール組織には存在しませんでした。体細胞変異には、頻繁なL914F置換とCISのいくつかの二重変異を引き起こすものが含まれており、そのすべてがin vitroでリガンドに依存しないTIE2過剰リン酸化をもたらしました。ヒト臍静脈内皮細胞で過剰発現した場合、L914F変異体は異常に局在してリガンドに反応し、野生型TIE2および一般的な遺伝性R849W変異体とは対照的に、変異が異なる効果をもたらすことを示唆しています。2人の個人における多焦点散発性静脈奇形に同じ変異が存在することは、遠い部位の異常な内皮細胞の共通の起源を示唆しています。これらのデータは、散発性疾患が、静脈奇形の潜在的な治療標的として、まれで遺伝された形態とPinpoint Tie2経路を引き起こす遺伝子の体性変化によって説明される可能性があることを示しています。

Germline substitutions in the endothelial cell tyrosine kinase receptor TIE2 (encoded by TEK) cause a rare, inherited form of venous anomaly known as a mucocutaneous venous malformation (VMCM; refs. 1, 2, 3 and V.W., N.L., M.U., A. Irrthum, L.M.B. et al., unpublished data). We identified a somatic 'second hit' causing loss of function of TIE2 in a resected VMCM and assessed whether such localized, tissue-specific events have a role in the etiology of sporadic venous malformations, which are far more common. We identified eight somatic TEK mutations in lesions from 28 of 57 individuals (49.1%) with sporadic venous malformations; the mutations were absent from the individuals' blood and control tissues. The somatic mutations included one causing a frequent L914F substitution and several double mutations in cis, all of which resulted in ligand-independent TIE2 hyperphosphorylation in vitro. When overexpressed in human umbilical vein endothelial cells, the L914F mutant was abnormally localized and responded to ligand, in contrast to wild-type TIE2 and the common, inherited R849W mutant, suggesting that the mutations have distinct effects. The presence of the same mutations in multifocal sporadic venous malformations in two individuals suggests a common origin for the abnormal endothelial cells at the distant sites. These data show that a sporadic disease may be explained by somatic changes in a gene causing rare, inherited forms and pinpoint TIE2 pathways as potential therapeutic targets for venous malformations.