スタチンのヒドロキシ酸ラクトン相互変換に関するDFT研究：アトルバスタチンの場合

最も既知のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ファミリーメンバーであるアトルバスタチン（ATV）は、他のスタチンと同様のpH依存性ヒドロキシ酸ラクトン相互変換を受けます。唯一のアクティブな形式は線形ですが、ラクトンについては薬物相互作用も考慮されるべきであることが示されました。ATVラクトン化温水分解メカニズムは、密度汎関数理論（DFT）法を使用して理論的に調査されました。軽度の酸性条件と基本的な条件の両方で、ATVラクトン形式は、そのヒドロキシ酸の形態よりも安定性が低くなります。しかし、カルボン酸の存在下では、平衡はラクトン側にわずかにシフトしただけでした（基質と生成物の間の4 kcal mol（-1）差）が、基本条件下での加水分解のエネルギー増加は18 kcalになります。モル（-1）。加水分解活性化エネルギー障壁は、酸性および基本条件でそれぞれ19および6 kcal mol（-1）でした。35 kcal mol（-1）活性化エネルギー障壁により、生理学的条件下では、1段階の相互変換が不利であると判断しました。すべてのデータを、以前に報告したフルバスタチン（FLV）の類似体のデータと比較され、ATVはより回転可能な炭素炭素単一結合を持っているという事実だけでなく、ATVラクトニスト化系統溶液エネルギーエネルギー障壁を持っているという事実だけでなく、ATVがFLVよりも柔軟であることを示しました。低いです。

Atorvastatin (ATV), the best known HMG-CoA reductase inhibitor family member, undergoes pH-dependent hydroxy acid-lactone interconversion similar to other statins. Although the only active form is a linear one, it was shown that drug interactions should also be considered for the lactone. The ATV lactonisation-hydrolysis mechanism was investigated theoretically using the density functional theory (DFT) method. Under both mildly acidic and basic conditions, the ATV lactone form is less stable than its hydroxy acid form. However, in the presence of a carboxylic acid, the equilibrium was only slightly shifted towards the lactone side (4 kcal mol(-1) difference between the substrate and the product), while energy gain for the hydrolysis under basic conditions amounts to 18 kcal mol(-1). Hydrolysis activation energy barriers were 19 and 6 kcal mol(-1), in acidic and basic conditions, respectively. We determined one-step interconversion as unfavourable under physiological conditions due to a 35 kcal mol(-1) activation energy barrier. All data were compared with analogue ones for fluvastatin (FLV) reported earlier and indicated that ATV is more flexible than FLV, not only due to the fact that it has more rotatable carbon-carbon single bonds, but also because ATV lactonistation-hydrolysis energy barriers are lower.