D1/D2受容体相乗作用の基礎としてのアラキドン酸カスケードのドーパミン活性化

脳における神経伝達物質ドーパミンの作用を理解することは、神経精神疾患におけるその役割を考慮して重要です。アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼCの両方を刺激するドーパミンD1受容体、およびそれらを阻害するD2受容体は、それにもかかわらず、相乗的に多くの電気生理学的および行動反応を生成することができます。この機能的相乗率は、ドーパミンによって活性化された別の、まだ正体化されていないシグナル伝達経路が仮定されているため、単一のニューロンのレベルで発生する可能性があるためです。ここでは、D2受容体相補性DNAをトランスフェクトした中国のハムスター卵巣（CHO）細胞では、D2アゴニストがアラキドン酸放出を強力に増強したことを報告します。D1受容体を発現したCHO細胞では、D1アゴニストはそのような効果を発揮しません。ただし、D1およびD2受容体が共発現すると、両方のサブタイプを活性化すると、アラキドン酸放出の著しい相乗的増強が得られます。アラキドン酸とその神経シグナル伝達におけるその代謝産物の多くの作用は、その放出の促進が、D2自己受容体によって媒介されるフィードバック阻害など、ドーパミン作動性反応に関係している可能性があり、D1/D2受容体相乗の分子基盤を構成する可能性があることを示唆しています。

Understanding the actions of the neurotransmitter dopamine in the brain is important in view of its roles in neuropsychiatric illnesses. Dopamine D1 receptors, which stimulate both adenylyl cyclase and phospholipase C, and D2 receptors, which inhibit them, can nevertheless act synergistically to produce many electrophysiological and behavioral responses. Because this functional synergism can occur at the level of single neurons, another, as yet unidentified, signalling pathway activated by dopamine has been hypothesized. We report here that in Chinese hamster ovary (CHO) cells transfected with the D2 receptor complementary DNA, D2 agonists potently enhanced arachidonic acid release, provided that such release has been initiated by stimulating constitutive purinergic receptors or by increasing intracellular Ca2+. In CHO cells expressed D1 receptors, D1 agonists exert no such effect. When D1 and D2 receptors are coexpressed, however, activation of both subtypes results in a marked synergistic potentiation of arachidonic acid release. The numerous actions of arachidonic acid and its metabolites in neuronal signal transduction suggest that facilitation of its release may be implicated in dopaminergic responses, such as feedback inhibition mediated by D2 autoreceptors, and may constitute a molecular basis for D1/D2 receptor synergism.