メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、およびベンジルパラベンの安全評価に関する最終修正報告書

パラベンは、最大 0.8% (パラベンの混合物) または最大 0.4% (単一のパラベン) の濃度で 22,000 を超える化粧品で防腐剤として使用される p-ヒドロキシ安息香酸 (PHBA) エステルのグループに付けられた名前です。このグループには、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、およびベンジルパラベンが含まれます。パラベンを含む可能性のある化粧品の毎日の使用に関する業界の推定値は、成人で 17.76 g、幼児で 378 mg でした。皮膚に適用される化粧品製剤中のパラベンは、エステル鎖の長さに反比例して角質層に浸透します。カルボキシルエステラーゼは皮膚のパラベンを加水分解します。パラベンは体内に蓄積しません。パラベンの血清濃度は、静脈内投与後でも急速に低下し、低いままです。動物における急性毒性研究は、パラベンがさまざまな投与経路で有意な毒性を示さないことを示しています。亜慢性および慢性の経口研究は、パラベンが実質的に無毒であることを示しています。エイムス試験、優性致死試験、宿主介在試験、細胞原性試験などの多数の遺伝毒性試験では、チャイニーズハムスターの卵巣細胞試験でエチルパラベンとメチルパラベンが染色体異常を増加させたにもかかわらず、パラベンは一般的に非変異原性であることが示されています。食事中のエチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンは、ラットの前胃で細胞増殖を引き起こし、活性はアルキル鎖の鎖長に直接関係していましたが、イソブチルパラベンとブチルパラベンは、マウスの慢性摂食試験で発がん性がありませんでした.メチルパラベンは、マウスまたはラットに皮下注射した場合、またはラットに膣内投与した場合、非発がん性であり、マウスに皮下注射した場合、共発がん性ではありませんでした.プロピルパラベンは、経胎盤発がんの研究で発がん性がありませんでした。メチルパラベンはウサギ、ラット、マウス、ハムスターで催奇形性を示さず、エチルパラベンはラットで催奇形性を示さなかった.パラベンは、母体毒性を引き起こすレベルであっても、動物実験では胎児に異常を引き起こしません.パラベンは、男性の生殖毒性を評価するために広く研究されています。ある in vitro 研究では、精子は 6 mg/ml メチルパラベン、8 mg/ml エチルパラベン、3 mg/ml プロピルパラベン、または 1 mg/ml ブチルパラベンという低濃度では生存できませんでしたが、0.1% または 1.0% の in vivo 研究では% マウスの食事中のメチルパラベンまたはエチルパラベンは、精子毒性の影響を報告しませんでした。プロピルパラベンは、0.01% から 1.0% までのすべてのレベルで精子数に影響を与えました。精巣上体および精嚢重量の減少が、1%のブチルパラベンを経口投与したラットで報告されました。 100 mg/kg 日 (-1) に母性暴露したラットの F(1) 子孫の精子数と運動活性の低下が報告された。 100 または 200 mg/kg 日 (-1) の皮下注射により (DMSO 中の) ブチルパラベンを与えられたメスのラットの F(1) 子孫で、精子の数と活動の減少が報告されましたが、生殖器に異常はありませんでした。メチルパラベンは、1141.1 mg/kg 日 (- 1) の推定平均用量までの食事中のレベルでラットを使用して研究され、精巣への悪影響はありませんでした。ブチルパラベンは、1087.6 mg/kg 日 (- 1) の推定平均用量までの食事中のレベルでラットを使用して、上記の研究の繰り返しで研究されましたが、より多くの動物を使用し、精巣への影響の段階分析を使用しました。生殖への悪影響は見られませんでした。ブチルパラベンは、摘出したラットの子宮内のエストロゲン受容体に結合しますが、親和性は天然のエストラジオールよりも数桁小さくなります。ヒトエストロゲン受容体アルファおよびベータへの相対的結合 (ジエチルスチルベステロール結合親和性を 100 に設定) は、鎖長の関数として、メチルパラベンの検出不能から、ヒトエストロゲン受容体アルファの 0.267 +/- 0.027 およびヒトエストロゲンの 0.340 +/- 0.031 まで増加します。イソブチルパラベンの受容体ベータ。アンドロゲン受容体結合の研究では、プロピルパラベンは弱い競合結合を示しましたが、メチルパラベンには結合効果がまったくありませんでした. 5 mg/kg 日 (-1) の PHBA を皮下 (sc) に投与すると、マウスを使用した 1 つの子宮肥大アッセイでエストロゲン応答が生じることが報告されましたが、ラットを使用した別の研究では応答がありませんでした (5 mg/kg 日 (-1) まで皮下注射)。 1)) およびマウス (最大 100 mg/kg 日 (- 1) を皮下注射) およびラットを使用した研究 (最大 100 mg/kg 日 (- 1) を皮下注射)。メチルパラベンは、2 つの研究所の子宮肥大アッセイでは効果を発揮しませんでしたが、別の研究所の他の研究では効果をもたらしました。メチルパラベンの効力は、天然のエストラジオールと比較して少なくとも1000倍少なかった.効力を天然のエストラジオールと比較した場合、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンについて同じパターンが報告されました. 2 つの研究では、イソブチルパラベンは子宮肥大アッセイでエストロゲン反応を引き起こしましたが、効力はエストラジオールよりも少なくとも 240,000 倍低かった.ある研究では、ベンジルパラベンは子宮肥大アッセイでエストロゲン反応を引き起こしましたが、効力はエストラジオールよりも少なくとも330,000倍低かった.パラベンと PHBA のエストロゲン活性は、in vitro でヒト乳癌細胞で増加しましたが、その増加はエストラジオールによって生成されたものよりも約 4 桁少なかった.パラベンは、正常な皮膚を持つ集団では実質的に非刺激性であり、非感作性です。パラベン感作が発生し、症例文献で報告され続けていますが、主に暴露が皮膚の損傷または破損を伴う場合です.慢性皮膚炎の患者がパラベン混合物に対してパッチテストされた場合でも、パラベンは一般にそのような個人の4％未満で感作を誘発します.パラベン含有医薬品に感作された多くの患者は、これらの成分を含む化粧品を悪影響なく着用できます.過去 20 年間に利用可能な臨床パッチ テスト データは、パラベン陽性の皮膚炎患者の全体的な割合に有意な変化がないことを示しています。化粧品成分レビュー (CIR) 専門家委員会によってレビューされたように、さまざまな曝露経路を使用した利用可能な急性、亜慢性、および慢性毒性試験は、化粧品に使用される濃度でパラベンの毒性が低いことを示しています。パラベンは、化粧品に使用される濃度では、正常な人間の皮膚を刺激したり感作したりすることはめったにありません.パラベンは角質層に浸透しますが、パラベンの代謝は生存可能な皮膚内で行われるため、代謝されていないパラベンはわずか 1% しか体内に吸収されない可能性があります。専門家委員会は、男性の生殖毒性およびさまざまなエストロゲン活性研究を含む、内分泌かく乱のカテゴリーのデータを検討しました。 CIR 専門家委員会は、ブチルパラベンの影響に関する最も統計的に強力で十分に実施された研究に基づいて、化粧品の使用によるパラベンへの曝露を 1000 mg/kg 日 (- 1) の無毒性量 (NOAEL) と比較しました。男性の生殖器系について。 CIR 専門家委員会は、安全域 (MOS) を決定する際に、複数のパラベンを含む製品 (使用レベル 0.8%) とは別に、単一のパラベン防腐剤 (使用レベル 0.4%) を含む化粧品への暴露、および大人の暴露とは別に幼児の暴露を考慮しました。乳児の MOS は、単一のパラベン製品の約 6000 から複数のパラベン製品の約 3000 までの範囲でした。成人の MOS は、単一のパラベン製品の 1690 から複数のパラベン製品の 840 までの範囲でした。専門家委員会は、これらの MOS の決定は保守的であり、副作用の可能性を過大評価している可能性が高く (例えば、使用濃度が低く、浸透性が低い可能性がある)、パラベン防腐剤が使用されている化粧品の安全性を支持していると考えています。

Parabens is the name given to a group of p-hydroxybenzoic acid (PHBA) esters used in over 22,000 cosmetics as preservatives at concentrations up to 0.8% (mixtures of parabens) or up to 0.4% (single paraben). The group includes Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben, Isobutylparaben, and Benzylparaben. Industry estimates of the daily use of cosmetic products that may contain parabens were 17.76 g for adults and 378 mg for infants. Parabens in cosmetic formulations applied to skin penetrate the stratum corneum in inverse relation to the ester chain length. Carboxylesterases hydrolyze parabens in the skin. Parabens do not accumulate in the body. Serum concentrations of parabens, even after intravenous administration, quickly decline and remain low. Acute toxicity studies in animals indicate that parabens are not significantly toxic by various routes of administration. Subchronic and chronic oral studies indicate that parabens are practically nontoxic. Numerous genotoxicity studies, including Ames testing, dominant lethal assay, host-mediated assay, and cytogenic assays, indicate that the Parabens are generally nonmutagenic, although Ethylparaben and Methylparaben did increase chromosomal aberrations in a Chinese Hamster ovary cell assay. Ethylparaben, Propylparaben, and Butylparaben in the diet produced cell proliferation in the forestomach of rats, with the activity directly related to chain length of the alkyl chain, but Isobutylparaben and Butylparaben were noncarcinogenic in a mouse chronic feeding study. Methylparaben was noncarcinogenic when injected subcutaneously in mice or rats, or when administered intravaginally in rats, and was not cocarcinogenic when injected subcutaneously in mice. Propylparaben was noncarcinogenic in a study of transplacental carcinogenesis. Methylparaben was nonteratogenic in rabbits, rats, mice, and hamsters, and Ethylparaben was nonteratogenic in rats. Parabens, even at levels that produce maternal toxicity, do not produce fetal anomalies in animal studies. Parabens have been extensively studied to evaluate male reproductive toxicity. In one in vitro study, sperm were not viabile at concentrations as low as 6 mg/ml Methylparaben, 8 mg/ml Ethylparaben, 3 mg/ml Propylparaben, or 1 mg/ml Butylparaben, but an in vivo study of 0.1% or 1.0% Methylparaben or Ethylparaben in the diet of mice reported no spermatotoxic effects. Propylparaben did affect sperm counts at all levels from 0.01% to 1.0%. Epididymis and seminal vesicle weight decreases were reported in rats given a 1% oral Butylparaben dose; and decreased sperm number and motile activity in F(1) offspring of rats maternally exposed to 100 mg/kg day(- 1) were reported. Decreased sperm numbers and activity were reported in F(1) offspring of female rats given Butylparaben (in DMSO) by subcutaneous injection at 100 or 200 mg/kg day(- 1), but there were no abnormalities in the reproductive organs. Methylparaben was studied using rats at levels in the diet up to an estimated mean dose of 1141.1 mg/kg day(- 1) with no adverse testicular effects. Butylparaben was studied using rats at levels in the diet up to an estimated mean dose of 1087.6 mg/kg day(- 1) in a repeat of the study noted above, but using a larger number of animals and a staging analysis of testicular effects-no adverse reproductive effects were found. Butylparaben does bind to estrogen receptors in isolated rat uteri, but with an affinity orders of magnitude less than natural estradiol. Relative binding (diethylstilbesterol binding affinity set at 100) to the human estrogen receptors alpha and beta increases as a function of chain length from not detectable for Methylparaben to 0.267 +/- 0.027 for human estrogen receptor alpha and 0.340 +/- 0.031 for human estrogen receptor beta for Isobutylparaben. In a study of androgen receptor binding, Propylparaben exhibited weak competitive binding, but Methylparaben had no binding effect at all. PHBA at 5 mg/kg day(-1) subcutaneously (s.c.) was reported to produce an estrogenic response in one uterotrophic assay using mice, but there was no response in another study using rats (s.c. up to 5 mg/kg day(- 1)) and mice (s.c. up to 100 mg/kg day(- 1)) and in a study using rats (s.c. up to 100 mg/kg day(- 1)). Methylparaben failed to produce any effect in uterotrophic assays in two laboratories, but did produce an effect in other studies from another laboratory. The potency of Methylparaben was at least 1000x less when compared to natural estradiol. The same pattern was reported for Ethylparaben, Propylparaben, and Butylparaben when potency was compared to natural estradiol. In two studies, Isobutylparaben did produce an estrogenic response in the uterotrophic assay, but the potency was at least 240,000x less than estradiol. In one study, Benzylparaben produced an estrogenic response in the uterotrophic assay, but the potency was at least 330,000x less than estradiol. Estrogenic activity of parabens and PHBA was increased in human breast cancer cells in vitro, but the increases were around 4 orders of magnitude less than that produced by estradiol. Parabens are practically nonirritating and nonsensitizing in the population with normal skin. Paraben sensitization has occurred and continues to be reported in the case literature, but principally when exposure involves damaged or broken skin. Even when patients with chronic dermatitis are patch-tested to a parabens mix, parabens generally induce sensitization in less than 4% of such individuals. Many patients sensitized to paraben-containing medications can wear cosmetics containing these ingredients with no adverse effects. Clinical patch testing data available over the past 20 years demonstrate no significant change in the overall portion of dermatitis patients that test positive for parabens. As reviewed by the Cosmetic Ingredient Review (CIR) Expert Panel, the available acute, subchronic, and chronic toxicity tests, using a range of exposure routes, demonstrate a low order of parabens' toxicity at concentrations that would be used in cosmetics. Parabens are rarely irritating or sensitizing to normal human skin at concentrations used in cosmetics. Although parabens do penetrate the stratum corneum, metabolism of parabens takes place within viable skin, which is likely to result in only 1% unmetabolized parabens available for absorption into the body. The Expert Panel did consider data in the category of endocrine disruption, including male reproductive toxicity and various estrogenic activity studies. The CIR Expert Panel compared exposures to parabens resulting from use of cosmetic products to a no observed adverse effect level (NOAEL) of 1000 mg/kg day(- 1) based on the most statistically powerful and well-conducted study of the effects of Butylparabens on the male reproductive system. The CIR Expert Panel considered exposures to cosmetic products containing a single parabens preservative (use level of 0.4%) separately from products containing multiple parabens (use level of 0.8%) and infant exposures separately from adult exposures in determining margins of safety (MOS). The MOS for infants ranged from approximately 6000 for single paraben products to approximately 3000 for multiple paraben products. The MOS for adults ranged from 1690 for single paraben products to 840 for multiple paraben products. The Expert Panel considers that these MOS determinations are conservative and likely represent an overestimate of the possibility of an adverse effect (e.g., use concentrations may be lower, penetration may be less) and support the safety of cosmetic products in which parabens preservatives are used.