1-beta-O-アシルグルクロニドの分解反応のための構造活性関係：生理学的条件下での内因性電気栄養反応性の運動学の記述と予測

1-beta-o-アシルグルクロニド（ベタガ）は、タンパク質に結合できる潜在的に反応性代謝産物であり、カルボン酸薬物の有害薬物反応に関与しています。それらの電気性反応性を調査するために、構造活性関係（SAR）を研究して、ベタガスの分解速度定数（k値）に影響する因子を特徴付け、最終的に構造的に多様なベタガのK値を予測しました。27のベタガと4つの関連化合物が合成され、そのk値は生理学的条件下で決定されました（pH 7.4および37度C）。1-ベタ-O-ベンゾイルグルクロニド（BAGA）とグルコピラノシド（BAG）はほぼ同じK値を示しましたが、1-Alpha-O-Benzoyl異性体はバガとバッグよりも約40倍速く分解されました。バガメチルエステルは、1ベータ-O-ベンゾイル結合の切断でバガとほぼ同じ速度定数を示しました。得られたpH-log Kプロファイルは、特異的ベースと一般的な基盤の両方によって触媒される動力学を示しています。M-およびP-置換ベンゾ酸に由来するベタガスのlog Kは、ハメットのシグマ定数と相関していました。同様の相関が、デルタ（COOH）、（1）H NMR化学酸のH nmr化学シフトを含む、統計的にかさばるo-substituentsを含む親安定酸の化学シフトが観察されました。デルタ（CO）およびデルタ（（CO）OH）の代替記述子、（13）Cベタガスのエステルカルボニル炭素の化学シフトと親ベンゾ酸のカルボニル炭素のそれぞれ、それぞれ16のベタガ酸すべてのlog kとよく相関していましたかさばるo-置換剤のあるものを含むベンゾ酸に由来します。（2R） - および（2S） - アルファメチル-4-ビフェニリル酢酸に由来するベタガ異性体の（2R）異性体は、（2S）異性体よりも約2倍高速に分解されました。（2S）異性体のアルファメチル基は、分子内アシル移動を妨げます。n-アラルキルカルボン酸に由来し、（2R）異性体のn-アラルキルカルボン酸に由来するベタガスのlog Kは、そのデルタ（COOH）と相関していました。ただし、アルファ、アルファ - ジメチルおよびアルファ、アルファジエチル-4-ビフェニリル酢酸に由来するベタガスのlog Kは、おそらく立体効果のために回帰線から下方に逸脱していました。K値の多様性と複雑さは、ベタガスのエステルカルボニル炭素の電気栄養性とそれらの周りの立体障害に関して議論されました。

1-beta-O-Acyl glucuronides (betaGAs) are potentially reactive metabolites capable of binding to proteins, and they have been implicated in adverse drug reactions of the carboxylic acid drugs. To explore their electrophilic reactivity, we studied structure-activity relationships (SARs) to characterize the factors affecting the degradation rate constants (k values) of betaGAs and ultimately to predict k values of structurally diverse betaGAs. Twenty-seven betaGAs and four related compounds were synthesized, and their k values were determined under physiological conditions (pH 7.4 and 37 degrees C). 1-beta-O-Benzoyl glucuronide (BAGA) and glucopyranoside (BAG) showed almost the same k values, whereas their 1-alpha-O-benzoyl isomers degraded approximately 40-fold faster than BAGA and BAG. BAGA methyl ester showed almost the same rate constant as BAGA in the cleavage of their 1-beta-O-benzoyl linkages. A pH-log k profile obtained indicated kinetics catalyzed by both specific and general bases. The log k of betaGAs derived from m- and p-substituted benzoic acids correlated with Hammett's sigma constants. A similar correlation was observed with delta(COOH), (1)H NMR chemical shifts of the parent benzoic acids including ones with less sterically bulky o-substituents. Alternative descriptors of delta(CO) and delta((CO)OH), (13)C chemical shifts for ester carbonyl carbons of betaGAs and for carbonyl carbons of the parent benzoic acids, respectively, correlated well with the log k of all 16 betaGAs derived from benzoic acids including ones with bulkier o-substituents. Of the betaGA isomers derived from (2R)- and (2S)-alpha-methyl-4-biphenylylacetic acid, the (2R)-isomer degraded approximately 2-fold faster than the (2S)-isomer. The alpha-methyl group in the (2S)-isomer would encumber the intramolecular acyl migration. The log k of betaGAs derived from n-aralkyl carboxylic acids and of the (2R)-isomer correlated with their delta(COOH). However, the log k of betaGAs derived from alpha,alpha-dimethyl- and alpha,alpha-diethyl-4-biphenylylacetic acids deviated downward from the regression line, probably due to a steric effect. The diversity and complexity of k values were discussed with respect to the electrophilicity of the ester carbonyl carbons of betaGAs and the steric hindrance around them.