H5N1インフルエンザウイルスヘマグルチニン受容体結合ドメインの変化は、全身の拡散に影響を与える

インフルエンザウイルスのHAは、感染を開始するために必要な受容体結合および融合タンパク質です。HA受容体結合ドメインは、インフルエンザウイルスによって認識されるシアリル受容体の種を決定します。ここでは、HA受容体結合ドメインの変化が、H5N1ウイルスがマウスに全身的に拡散する能力を変化させることを示しています。A/Vietnam/1203/04（VN1203）およびA/Hong Kong/213/03（HK213）ウイルスは、一貫して家庭用鶏と致命的ですが、哺乳類に対する病原性が異なります。VN1203 HAおよびNeuraminidase（NA）遺伝子の組換えHK213ウイルスへの挿入により、組織のトロピズムが拡大し、マウスの致死性が増加しました。逆に、HK213 HAおよびNA遺伝子を組換えVN1203ウイルスに挿入すると、全身の拡散と致死性が低下しました。VN1203とHK213は10 AAによって異なり、HK213 HAは合成α2,6結合シアリル受容体に対するより大きな結合親和性を示しています。S227Nの変化の導入と残基158でのN結合グリコシル化の除去は、VN1203 haのα2,6結合親和性を増加させました。S227Nの変化を運ぶ組換えVN1203ウイルスは、単独または残基-158グリコシル化部位を除去することで、マウスでは致死性と全身性拡散が減少したが、国内の鶏ではないことを示した。野生型VN1203ウイルスは、筋肉内接種後の全身性拡散およびマウス骨髄由来の樹状細胞および従来の肺樹状細胞の感染において、全身拡散に最大の効率を示しました。これらの結果は、VN1203 HA糖タンパク質がマウスの全身拡散を促進することにより病原性を付与することを示しています。彼らはまた、受容体結合ドメインのわずかな変化がH5N1ウイルスの病原性を調節する可能性があることを示唆しています。

The HA of influenza virus is a receptor-binding and fusion protein that is required to initiate infection. The HA receptor-binding domain determines the species of sialyl receptors recognized by influenza viruses. Here, we demonstrate that changes in the HA receptor-binding domain alter the ability of the H5N1 virus to spread systemically in mice. The A/Vietnam/1203/04 (VN1203) and A/Hong Kong/213/03 (HK213) viruses are consistently lethal to domestic chickens but differ in their pathogenicity to mammals. Insertion of the VN1203 HA and neuraminidase (NA) genes into recombinant HK213 virus expanded its tissue tropism and increased its lethality in mice; conversely, insertion of HK213 HA and NA genes into recombinant VN1203 virus decreased its systemic spread and lethality. The VN1203 and HK213 HAs differ by 10 aa, and HK213 HA has shown greater binding affinity for synthetic alpha2,6-linked sialyl receptor. Introduction of an S227N change and removal of N-linked glycosylation at residue 158 increased the alpha2,6-binding affinity of VN1203 HA. Recombinant VN1203 virus carrying the S227N change alone or with the residue-158 glycosylation site removed showed reduced lethality and systemic spread in mice but not in domestic chickens. Wild-type VN1203 virus exhibited the greatest efficiency in systemic spread after intramuscular inoculation and in infection of mouse bone marrow-derived dendritic cells and conventional pulmonary dendritic cells. These results show that VN1203 HA glycoprotein confers pathogenicity by facilitating systemic spread in mice; they also suggest that a minor change in receptor binding domain may modulate the virulence of H5N1 viruses.