統合失調症の被験者の前頭前野における調節不全GABA作動性遺伝子発現の分子決定因子

背景：神経ペプチドY（NPY）、ソマトスタチン（SST）、およびパルバブミン（PV）メッセンジャーRNA（MRNA）を含むガンマアミノ酪酸（GABA）エルギー遺伝子発現の前頭前野欠陥が、複数の統合失調症コルートについて報告されています。前臨床モデルは、これらのGABA作動性マーカー（NPY/SST）のサブセットが脳由来の神経栄養因子（BDNF）によって調節されていることを示唆しており、これは小さな非コードRNAの抑制的影響下にあります。しかし、これらのメカニズムが、統合失調症の被験者の前頭前野（PFC）における調節不全NPYおよびSST発現の重要な決定要因であるかどうかは不明のままです。 方法：死後ケースコントロール設計、BDNFタンパク質、NPY/SST/PV mRNA、および2つのBDNF調節マイクロRNA（miR-195およびmiR-30A-5p）との関連性を使用して、20人の統合失調症および20人の対照被験者のPFCのサンプルで測定されました。抗精神病薬治療またはBDNF遺伝子の脳特異的アブレーションにさらされたマウスの脳皮質で相補的研究が行われました。 結果：統合失調症の被験者は、NPYおよびPV mRNAの欠損を示しました。BDNFタンパク質レベルのペア内の違いは、NPYおよびSSTとの強い陽性相関と、miR-195レベルとの堅牢な逆相関を示しました。 結論：これらの結果は、NPYを含むGABA作動性mRNAのサブセットの前頭前野欠陥がBDNFの地域供給に依存していることを示唆しています。

BACKGROUND: Prefrontal deficits in gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic gene expression, including neuropeptide Y (NPY), somatostatin (SST), and parvalbumin (PV) messenger RNAs (mRNAs), have been reported for multiple schizophrenia cohorts. Preclinical models suggest that a subset of these GABAergic markers (NPY/SST) is regulated by brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which in turn is under the inhibitory influence of small noncoding RNAs. However, it remains unclear if these mechanisms are important determinants for dysregulated NPY and SST expression in prefrontal cortex (PFC) of subjects with schizophrenia. METHODS: Using a postmortem case-control design, the association between BDNF protein, NPY/SST/PV mRNAs, and two BDNF-regulating microRNAs (miR-195 and miR-30a-5p) was determined in samples from the PFC of 20 schizophrenia and 20 control subjects. Complementary studies were conducted in cerebral cortex of mice subjected to antipsychotic treatment or a brain-specific ablation of the Bdnf gene. RESULTS: Subjects with schizophrenia showed deficits in NPY and PV mRNAs. Within-pair differences in BDNF protein levels showed strong positive correlations with NPY and SST and a robust inverse association with miR-195 levels, which in turn were not affected by antipsychotic treatment or genetic ablation of Bdnf. CONCLUSIONS: Taken together, these results suggest that prefrontal deficits in a subset of GABAergic mRNAs, including NPY, are dependent on the regional supply of BDNF, which in turn is fine-tuned through a microRNA (miRNA)-mediated mechanism.