健康な被験者におけるアルモダフィニルの薬物動態プロファイル：3つの無作為化研究からのデータのプール分析

背景と目的：Armodafinil（R-Modafinil）は、覚醒促進薬であるRacemic Compent ModafinilのRおよび長期にわたる異性体です。Armodafinilは、Racemic ModafinilのS異性体よりも約3倍ゆっくりと排除されます。公開された研究では、閉塞性睡眠時無呼吸、シフト作業障害、ナルコレプシーに関連する過剰な眠気を治療するためのアルメダフィニルの有効性が実証されています。この研究の目的は、健康な被験者におけるアルモダフィニルの薬物動態プロファイル、忍容性、安全性を説明することでした。 方法：50〜400 mgの範囲のアーマダフィニルの経口投与量（最大14日間）を投与した119人の健康な被験者を対象とした3つの独立したランダム化研究からのプールされた薬物動態データを分析しました。アルモダフィニルの単回投与薬物動態プロファイルに対する食物の影響は、標準的な脂肪食の消費後、一晩速い速度後の被験者でも評価されました。 結果：Armodafinilは容易に吸収され、50〜400 mgの用量範囲で線形薬物動態を示しました。断食状態での投与の約2時間後に、ピーク血漿濃度に達しました。Armodafinilの全体的なバイオアベイラビリティに食品は影響を与えませんでした。ただし、ピーク濃度は約2〜4時間遅れました。複数用量の研究では、用量の関数としてのプラズマ濃度対時間曲線（AUC）および最大血漿濃度（CMAX）値の下での対数変換領域の線形回帰分析によって用量比例が確認されました。ピークに達した後、アーマダフィニルの血漿濃度は単相性的に減少し、平均排除半減期は約15時間でした。定常状態は7日以内に到達したように見えました。定常状態では、アルモダフィニルへの全身性暴露は、単回投与後に観察された1.8倍でした。アルモダフィニルは一般的に忍容性が高く、最も頻繁な有害事象は頭痛、めまい、吐き気です。 結論：現在の分析では、Armodafinilは50〜400 mgの用量範囲で線形薬物動態を示しました。食物は吸収の程度ではなく速度に影響を与えましたが、空腹時に薬を服用したときに約2時間でピーク血漿濃度に達しました。1日1回投与すると、7日以内に定常状態に達したように見えました。ピーク血漿レベルに達した後、アーマダフィニルの濃度は単調に減少し、平均排除半減期は約15時間でした。アルメダフィニルは一般的に忍容性が高かった。

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Armodafinil (R-modafinil) is the R- and longer-lasting isomer of the racemic compound modafinil, a wakefulness-promoting medication. Armodafinil is eliminated approximately three times more slowly than the S-isomer of racemic modafinil. Published studies have demonstrated the efficacy of armodafinil for treating excessive sleepiness associated with obstructive sleep apnoea, shift work disorder and narcolepsy. The objectives of this study were to describe the pharmacokinetic profile, tolerability and safety of armodafinil in healthy subjects. METHODS: Pooled pharmacokinetic data from three separate randomized studies in 119 healthy subjects who received single or multiple (once daily for up to 14 days) oral doses of armodafinil ranging between 50 and 400 mg were analysed. The impact of food on the single-dose pharmacokinetic profile of armodafinil was also assessed in subjects following an overnight fast and after the consumption of a standard fatty meal. RESULTS: Armodafinil was readily absorbed and exhibited linear pharmacokinetics over the 50-400 mg dose range. Peak plasma concentrations were reached around 2 hours after administration in the fasted state. Food had no effect on the overall bioavailability of armodafinil; however, the peak concentration was delayed by approximately 2-4 hours. In the multiple-dose study, dose proportionality was confirmed by linear regression analyses of the log-transformed area under the plasma concentration versus time curve (AUC) and maximum plasma concentration (Cmax) values as a function of dose. After reaching the peak, plasma concentrations of armodafinil declined in a monophasic manner, with a mean elimination half-life of approximately 15 hours. Steady state appeared to be reached within 7 days. At steady state, the systemic exposure to armodafinil was 1.8 times that observed after single-dose administration. Armodafinil was generally well tolerated, the most frequent adverse events being headache, dizziness and nausea. CONCLUSIONS: In the present analysis, armodafinil exhibited linear pharmacokinetics over the dose range of 50-400 mg. While food affected the rate but not the extent of absorption, peak plasma concentrations were reached in approximately 2 hours when the drug was taken on an empty stomach. With once-daily dosing, steady state appeared to be reached within 7 days. After reaching peak plasma levels, concentrations of armodafinil declined monophasically, with a mean elimination half-life of around 15 hours. Armodafinil was generally well tolerated.