初期のT細胞前駆体白血病：非常に高リスクの急性リンパ芽球性白血病のサブタイプ

背景：急性Tリンパ芽球性白血病（T-ALL）の子供の約5分の1が病気に屈し、薬物耐性に寄与する可能性のある認識されていない生物学的不均一性を示唆しています。幹細胞のような特徴を保持する胸腺細胞の最近定義されたサブセットである初期のT細胞前駆体（ETPS）に由来するT-ALLは、リンパ細胞指向療法にあまり反応しないと仮定しました。診断時に収集された白血病細胞を研究して、ETPの特徴を伴う症例を特定し、臨床結果を決定しました。 方法：T-ALLの239人の患者からの白血病細胞は、セントジュードチルドレンズリサーチホスピタル（n = 139）およびイタリア国立研究協会であるイタリア語エマトロジア腫瘍学（AIEOP）ALL-2000（n = 100）に遺伝子によって評価されました。発現プロファイリング、フローサイトメトリー、および単一ヌクレオチド多型アレイ分析。ETP-ALLまたは典型的なT-ALLを持っていると考えられるサブグループについて、生存と治療の失敗の確率が計算されました。 調査結果：30人の患者（12.6％）は、ETP関連の遺伝子発現シグネチャまたはそれに関連する特徴的な免疫表現型（CD1A（ - ）、CD8（ - ）、CD5（弱い）を備えた白血病リンパ芽球を幹細胞または骨髄マーカーを患っていました。ETP-ALLの症例は、典型的なT-ALLを持つものと比較して、遺伝子病変の数とサイズの点で、ゲノム不安定性の増加を示しました。この形態の白血病の患者は、STで治療された典型的なT-ALLの患者について、10年で10年で10年で10年で10年で10年で寛解不全または血液再発のリスクが高かった（72％[95％CI 40-100] vs 10％[4-16]Jude Children's Research Hospital;およびAIEOP試験で治療された患者の2年で2年と14％[6-22]で57％[25-89]。 解釈：ETP-Allは、標準的な集中化学療法の使用で予後不良を付与する明確で、以前に認識されていない病的生物学的存在です。この初期の認識は、ここで概説されている遺伝子発現と免疫表現型の基準を使用することで、効果的な臨床管理戦略の開発に不可欠です。 資金調達：米国国立がん研究所、カリプロ財団、Citta Della Speranza Foundation、イタリア癌研究協会（AIRC）、イタリア大学研究省、およびアメリカのレバノンシリア関連慈善団体（ALSAC）。

BACKGROUND: About a fifth of children with acute T-lymphoblastic leukaemia (T-ALL) succumb to the disease, suggesting an unrecognised biological heterogeneity that might contribute to drug resistance. We postulated that T-ALL originating from early T-cell precursors (ETPs), a recently defined subset of thymocytes that retain stem-cell-like features, would respond poorly to lymphoid-cell-directed therapy. We studied leukaemic cells, collected at diagnosis, to identify cases with ETP features and determine their clinical outcome. METHODS: Leukaemic cells from 239 patients with T-ALL enrolled at St Jude Children's Research Hospital (n=139) and in the Italian national study Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-2000 (n=100) were assessed by gene-expression profiling, flow cytometry, and single nucleotide polymorphism array analysis. Probabilities of survival and treatment failure were calculated for subgroups considered to have ETP-ALL or typical T-ALL. FINDINGS: 30 patients (12.6%) had leukaemic lymphoblasts with an ETP-related gene-expression signature or its associated distinctive immunophenotype (CD1a(-), CD8(-), CD5(weak) with stem-cell or myeloid markers). Cases of ETP-ALL showed increased genomic instability, in terms of number and size of gene lesions, compared with those with typical T-ALL. Patients with this form of leukaemia had high risk of remission failure or haematological relapse (72% [95% CI 40-100] at 10 years vs 10% [4-16] at 10 years for patients with typical T-ALL treated at St Jude Children's Research Hospital; and 57% [25-89] at 2 years vs 14% [6-22] at 2 years for patients treated in the AIEOP trial). INTERPRETATION: ETP-ALL is a distinct, previously unrecognised, pathobiological entity that confers a poor prognosis with use of standard intensive chemotherapy. Its early recognition, by use of the gene expression and immunophenotypic criteria outlined here, is essential for the development of an effective clinical management strategy. FUNDING: US National Cancer Institute, Cariplo Foundation, Citta della Speranza Foundation, Italian Association for Cancer Research (AIRC), Italian Ministry for University and Research, and American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC).