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化学療法剤や抗CD20抗体リツキシマブの使用など、非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療は大きく進歩しているにもかかわらず、大多数の患者は最終的には再発し、さらなる治療のためには非交差耐性化合物による救済治療が必要である。患者の生存率を向上させます。今回我々は、プロテアーゼ感受性のバリン-シトルリン（vc）ジペプチドリンカーを介してヒト化抗CD19抗体hBU12に結合した微小管不安定化剤モノメチルオーリスタチンE（MMAE）の抗腫瘍効果を評価した。hBU12-vcMMAE は、リツキシマブ感受性および耐性 NHL 細胞株に対して強力な腫瘍細胞死滅を誘導しました。CD19 は CD21 とヘテロ二量体を形成する可能性があり、高レベルの CD21 は CD19 標的治療薬の活性に悪影響を与えることが報告されています。しかし、我々は、hBU12-vcMMAEで治療したリツキシマブ感受性および難治性のCD21(低)およびCD21(高)リンパ腫において、同等の内部移行、細胞内輸送、および薬物放出を観察した。さらに、これらの腫瘍を移植したマウスでは高率の持続的退行が観察され、リツキシマブ耐性とCD21発現レベルの両方がhBU12-vcMMAEの活性に影響を及ぼさないことが示唆された。総合すると、我々のデータは、hBU12-vcMMAE が、リツキシマブ難治性 NHL および急性リンパ芽球性白血病を含むその他の血液悪性腫瘍の治療選択肢への有望な追加となる可能性があることを示唆しています。
化学療法剤や抗CD20抗体リツキシマブの使用など、非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療は大きく進歩しているにもかかわらず、大多数の患者は最終的には再発し、さらなる治療のためには非交差耐性化合物による救済治療が必要である。患者の生存率を向上させます。今回我々は、プロテアーゼ感受性のバリン-シトルリン（vc）ジペプチドリンカーを介してヒト化抗CD19抗体hBU12に結合した微小管不安定化剤モノメチルオーリスタチンE（MMAE）の抗腫瘍効果を評価した。hBU12-vcMMAE は、リツキシマブ感受性および耐性 NHL 細胞株に対して強力な腫瘍細胞死滅を誘導しました。CD19 は CD21 とヘテロ二量体を形成する可能性があり、高レベルの CD21 は CD19 標的治療薬の活性に悪影響を与えることが報告されています。しかし、我々は、hBU12-vcMMAEで治療したリツキシマブ感受性および難治性のCD21(低)およびCD21(高)リンパ腫において、同等の内部移行、細胞内輸送、および薬物放出を観察した。さらに、これらの腫瘍を移植したマウスでは高率の持続的退行が観察され、リツキシマブ耐性とCD21発現レベルの両方がhBU12-vcMMAEの活性に影響を及ぼさないことが示唆された。総合すると、我々のデータは、hBU12-vcMMAE が、リツキシマブ難治性 NHL および急性リンパ芽球性白血病を含むその他の血液悪性腫瘍の治療選択肢への有望な追加となる可能性があることを示唆しています。
Despite major advances in the treatment of non-Hodgkin lymphoma (NHL), including the use of chemotherapeutic agents and the anti-CD20 antibody rituximab, the majority of patients eventually relapse, and salvage treatments with non-cross-resistant compounds are needed to further improve patient survival. Here, we evaluated the antitumor effects of the microtubule destabilizing agent monomethyl auristatin E (MMAE) conjugated to the humanized anti-CD19 antibody hBU12 via a protease-sensitive valine-citrulline (vc) dipeptide linker. hBU12-vcMMAE induced potent tumor cell killing against rituximab-sensitive and -resistant NHL cell lines. CD19 can form heterodimers with CD21, and high levels of CD21 were reported to interfere negatively with the activity of CD19-targeted therapeutics. However, we observed comparable internalization, intracellular trafficking, and drug release in CD21(low) and CD21(high), rituximab-sensitive and -refractory lymphomas treated with hBU12-vcMMAE. Furthermore, high rates of durable regressions in mice implanted with these tumors were observed, suggesting that both rituximab resistance and CD21 expression levels do not impact on the activity of hBU12-vcMMAE. Combined, our data suggest that hBU12-vcMMAE may represent a promising addition to the treatment options for rituximab refractory NHL and other hematologic malignancies, including acute lymphoblastic leukemia.
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