PKCデルタのクルクミン誘発性分解は、成人および老化したウィスターラットにおける歯のNCAM PSA発現の強化と空間学習に関連しています

神経細胞接着分子（NCAM PSA）のポリシアル化は、海馬ベースの学習の統合プロセスに必要です。以前は、このキナーゼの阻害剤が認知障害を改善する可能性があることを示唆する、プロテインキナーゼC Delta（PKCDELTA）の阻害がポリシアリルトランスフェラーゼ（PST）活性の増加に関連することを発見しました。以前はPkcdeltaの阻害剤と考えられていた薬物であるRottlerinテンプレートを使用して、構造的に類似した分子のアクセル（（r））触媒プログラムを使用して購入できる（CAP）データベースを検索しました。Pkcdeltaの結合ドメインは、Diferuloylmethane（クルクミン）がホルボール部位に効果的にドッキングされることを発見しました。クルクミンは、培養神経-2A神経芽細胞腫細胞におけるNCAM PSA発現を増加させ、これはPKCDELTAタンパク質発現に反比例しました。クルクミンはPkcdelta活性を直接阻害しませんでしたが、酵素と密い複合体を形成しました。クルクミンの投与量が増加すると、その分解を誘導することが知られているPkcdeltaのTyr（131）残基は徐々にリン酸化され、これは多数のTyr（131） - ホスホ-pkcdeltaフラグメントに関連していました。in vivoでのクルクミンの慢性投与は、歯歯科肉帯におけるポリシアル化細胞の頻度も増加させ、ウィスターラットの成人と老化したコホートの両方で水迷路空間学習パラダイムの獲得と統合を大幅に改善しました。これらの結果は、PSTおよびNCAM PSA発現の調節におけるPKCDELTAの役割をさらに確認し、このシステムの薬物変調が記憶統合のプロセスを強化するという証拠を提供します。

Polysialylation of the neural cell adhesion molecule (NCAM PSA) is necessary for the consolidation processes of hippocampus-based learning. Previously, we have found inhibition of protein kinase C delta (PKCdelta) to be associated with increased polysialyltransferase (PST) activity, suggesting inhibitors of this kinase might ameliorate cognitive deficits. Using a rottlerin template, a drug previously considered an inhibitor of PKCdelta, we searched the Compounds Available for Purchase (CAP) database with the Accelrys((R)) Catalyst programme for structurally similar molecules and, using the available crystal structure of the phorbol-binding domain of PKCdelta, found that diferuloylmethane (curcumin) docked effectively into the phorbol site. Curcumin increased NCAM PSA expression in cultured neuro-2A neuroblastoma cells and this was inversely related to PKCdelta protein expression. Curcumin did not directly inhibit PKCdelta activity but formed a tight complex with the enzyme. With increasing doses of curcumin, the Tyr(131) residue of PKCdelta, which is known to direct its degradation, became progressively phosphorylated and this was associated with numerous Tyr(131)-phospho-PKCdelta fragments. Chronic administration of curcumin in vivo also increased the frequency of polysialylated cells in the dentate infragranular zone and significantly improved the acquisition and consolidation of a water maze spatial learning paradigm in both adult and aged cohorts of Wistar rats. These results further confirm the role of PKCdelta in regulating PST and NCAM PSA expression and provide evidence that drug modulation of this system enhances the process of memory consolidation.