腎上皮細胞におけるシメチジンとメトホルミン間の薬物相互作用におけるヒト多剤外皮膚および毒素押出の関与1

ヒトの近位尿細管では、有機陽イオンは、ヒト有機陽イオン輸送体2 [HOCT2/溶質キャリア（SLC）22A2]によって血液から細胞に取り込まれ、頂端H（+）/有機陽イオン抗型、ヒトマルチドラッグ、およびヒトの多胞子によってルーメンに排除されます。毒素押出1（HMATE1/SLC47A1）およびHMATE2-K（SLC47A2）。分泌プロセスにおけるカチオン薬の薬物相互作用を評価するために、HOCT2とHMESトランスポーターの両方を発現するように設計された上皮細胞は、同時に腎底外側および頂端有機カチオン輸送体との薬物相互作用を評価する必要があります。したがって、本研究では、CimetidineとMetforninの間の薬物相互作用を、HoCT2とHMATE1の両方を近位尿細管上皮細胞のin vitroモデルとして安定して発現する二重トランスフェクトMadin-Darby犬腎細胞を評価しました。二重トランスフェクタントによる[（14）c]メトホルミンの基底外側から細胞内の蓄積は、基底外側側の1 mMシメチジンによって著しく阻害されました。一方、基底外側側の1ミクロムシメチジンは、[（14）c]メトホルミンの基底外側から典型的な輸送を中程度に減少させ、基底外側からメトホルミンの細胞内蓄積を有意に増加させ、それを示唆していることを示唆しています。低濃度のシメチジンは、基底外側HOCT2ではなく、頂端HMate1を阻害します。実際、HMate1、HMate2-K、またはHoCT2を安定して発現するヒト胚性腎臓293などの単一の輸送体発現システムによる濃度依存性阻害研究では、シメチジンはHOCT2よりもHMATEよりも高い親和性を示しました。これらの結果は、頂端HMate1が近位尿細管上皮細胞のシメチジンとカチオン性化合物の間の薬物相互作用に関与していることを示唆しています。

In human proximal tubules, organic cations are taken up from blood into cells by human organic cation transporter 2 [hOCT2/solute carrier (SLC) 22A2] and then eliminated into the lumen by apical H(+)/organic cation antiporters, human multidrug and toxin extrusion 1 (hMATE1/SLC47A1) and hMATE2-K (SLC47A2). To evaluate drug interactions of cationic drugs in the secretion process, epithelial cells engineered to express both hOCT2 and hMATE transporters are required to simultaneously evaluate drug interactions with renal basolateral and apical organic cation transporters. In the present study, therefore, we assessed the drug interaction between cimetidine and metformin with double-transfected Madin-Darby canine kidney cells stably expressing both hOCT2 and hMATE1 as an in vitro model of the proximal tubular epithelial cells. The basolateral-to-apical transport and intracellular accumulation of [(14)C]metformin by a double transfectant were markedly inhibited by 1 mM cimetidine at the basolateral side. On the other hand, 1 microM cimetidine at the basolateral side moderately decreased the basolateral-to-apical transport of [(14)C]metformin and significantly increased the intracellular accumulation of [(14)C]metformin from the basolateral side, suggesting that cimetidine at a low concentration inhibits apical hMATE1, rather than basolateral hOCT2. Actually, in concentration-dependent inhibition studies by a single transporter expression system, such as human embryonic kidney 293 stably expressing hMATE1, hMATE2-K, or hOCT2, cimetidine showed higher affinity for hMATEs than for hOCT2. These results suggest that apical hMATE1 is involved in drug interactions between cimetidine and cationic compounds in the proximal tubular epithelial cells.