脳由来の神経栄養因子/トロポミオシン関連キナーゼ受容体B型シグナル伝達は、食物摂取制御における脳幹メラノコルチン系の下流のエフェクターです

神経核由来の脳由来神経栄養因子（BDNF）とその高親和性受容体であるトロポミオシン関連キナーゼ受容体B（TRKB）が、食物摂取の中心的な制御に寄与することが示されています。BDNFは以前、腹内側視床下部内のメラノコルチン作動性シグナル伝達の可能性のある下流のエフェクターとして関与しており、食物摂取制御の脳幹自治因子、すなわち背側膣複合体（DVC）の脳幹自治因子としての食欲不振因子としての意味を示しました。脳幹では、メラノコルチン作動性シグナル伝達経路は、コレシストキニンなどの満腹信号に相反応を統合することが知られています。この研究では、DVC内のメラノコルチンとBDNF/TRKBシグナル伝達との相互作用を調査しました。最初に、成体ラットのDVCにおけるBDNFタンパク質含有量に対する局所薬理学的活性化またはメラノコルチン受容体タイプ3/4（MC3/4R）の阻害の効果をテストしました。MC3/4Rアゴニストと拮抗薬の4番目の脳室内送達がそれぞれDVC内のBDNFタンパク質含有量を増加させ、減少させることを示しました。第二に、我々は、4番目のICVを提供する選択的MC4R拮抗薬のオレキシジェニック効果が、BDNFの同時投与によってブロックできることを示しました。また、最近開発されたアナログ感受性キナーゼ対立遺伝子マウスモデル（TRKB（F616A）マウス）を使用して、メラノコルチン作動性シグナル伝達の食欲不振効果におけるBDNF/TRKBシグナル伝達の因果的役割をテストし、TRKBの薬理学的遮断が老化効果の効果を廃止したことを示しました。選択的MC4Rアゴニストとコレシストキニンの。私たちの結果は、DVC内のメラノコルチン作動性シグナル伝達経路の下流エフェクターとしてのBDNFの役割の強力な証拠を提供します。

It has been shown that the neurotropin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its high-affinity receptor, tropomyosin-related kinase receptor type B (TrkB), contribute to the central control of food intake. BDNF has previously been implicated as a probable downstream effector of melanocortinergic signaling within the ventromedial hypothalamus, and we have shown its implication as an anorexigenic factor within the brainstem autonomic integrator of food intake control, namely the dorsal vagal complex (DVC). In the brainstem, the melanocortinergic signaling pathway is known to integrate phasic responses to satiety signals, such as cholecystokinin. In this study, we explored the interactions between melanocortin and BDNF/TrkB signaling within the DVC. First, we tested the effect of a local pharmacological activation or inhibition of melanocortin receptors type 3/4 (MC3/4R) on BDNF protein content in the DVC of adult rats. We showed that fourth intracerebroventricular delivery of MC3/4R agonist and antagonist increased and decreased the BDNF protein content within the DVC, respectively. Second, we showed that the orexigenic effect of a selective MC4R antagonist delivered fourth-icv can be blocked by a coadministration of BDNF. We also tested the causal role of BDNF/TrkB signaling in the anorexigenic effect of melanocortinergic signaling by using a recently developed analog-sensitive kinase allele murine model (TrkB(F616A) mice) and showed that the pharmacological blockade of TrkB abolished the anorexigenic effect of a selective MC4R agonist and of cholecystokinin. Our results provide strong evidence for a role of BDNF as a downstream effector of melanocortinergic signaling pathway within the DVC.