痛みや炎症を治療するために脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）を標的とする

内因性カンナビノイドN-アラチドノイルエタノールアミン（アナンダミド; AEA）は、CNSおよび周囲内のCB（1）およびCB（2）カンナビノイド受容体を結合および活性化することにより、その薬理学的効果のほとんどを生成します。しかし、AEAの作用は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）による急速な異化のために短命です。実際、FAAH阻害剤で治療された動物と同様に、FAAHノックアウトマウスと、AEAとさまざまな非カンナビノイド脂質シグナル伝達分子を加水分解する能力が深刻に損なわれ、その結果、これらの内因性リガンドのレベルが大きく上昇しています。このミニレビューでは、炎症性および神経障害性疼痛状態の幅広い動物モデルでこの酵素を阻害することの機能的結果を調査した最近の研究について説明します。FAAHに妥協した動物は、カンナビスサティバスの主要な精神積極的成分であるデルタ（9） - テトラヒドロカンナビノール（THC）など、直接作用するカンナビノイド受容体アゴニストと同様の有効性を持つ抗炎症性および抗炎症表現型を確実に示します。重要なことに、FAAH封鎖は、THCに関連する明らかな精神模倣効果を引き出したり、人間の薬物乱用を予測する強化効果を生成したりしません。これらのモデルのFAAH遮断によって引き起こされる有益な効果は、CB（1）および/またはCB（2）受容体の活性化を通じて主に媒介されますが、作用の非カンナビノイドメカニズムも寄与または主要な役割を果たします。集合的に、現在の科学文献は、FAAHを標的とすることで内因性カンナビノイド系を活性化することは、痛みや炎症を治療するための有望な戦略であるが、通常大麻サティバに関連する不気味な副作用を欠いていることを示唆しています。

The endogenous cannabinoid N-arachidonoyl ethanolamine (anandamide; AEA) produces most of its pharmacological effects by binding and activating CB(1) and CB(2) cannabinoid receptors within the CNS and periphery. However, the actions of AEA are short lived because of its rapid catabolism by fatty acid amide hydrolase (FAAH). Indeed, FAAH knockout mice as well as animals treated with FAAH inhibitors are severely impaired in their ability to hydrolyze AEA as well as a variety of noncannabinoid lipid signaling molecules and consequently possess greatly elevated levels of these endogenous ligands. In this mini review, we describe recent research that has investigated the functional consequences of inhibiting this enzyme in a wide range of animal models of inflammatory and neuropathic pain states. FAAH-compromised animals reliably display antinociceptive and anti-inflammatory phenotypes with a similar efficacy as direct-acting cannabinoid receptor agonists, such as Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC), the primary psychoactive constituent of Cannabis sativa. Importantly, FAAH blockade does not elicit any apparent psychomimetic effects associated with THC or produce reinforcing effects that are predictive of human drug abuse. The beneficial effects caused by FAAH blockade in these models are predominantly mediated through the activation of CB(1) and/or CB(2) receptors, though noncannabinoid mechanisms of actions can also play contributory or even primary roles. Collectively, the current body of scientific literature suggests that activating the endogenous cannabinoid system by targeting FAAH is a promising strategy to treat pain and inflammation but lacks untoward side effects typically associated with Cannabis sativa.