塩化物チャネルの不活性化を加速する2つの新規CLCN2変異は、特発性一般化してんかのてんかんに関連しています

電圧依存性塩化物チャネルCLC2をコードするCLCN2遺伝子のヘテロ接合変異は、特発性全身性てんかん（IGE）の患者で同定されています。しかし、てんかんへのCLCN2の関与は議論の余地があります。別の独立したサンプルでのCLCN2の関与を調査するために、CLCN2の変異についてIgEファミリーから52人の無関係な患者とDOOSE症候群の23人の患者をスクリーニングしました。ドゥース症候群の患者では、突然変異は見つかりませんでした。3つの無関係なIgEファミリーで、2つの新しいミスセンス突然変異、p.arg235glnとp.arg577glnを特定しました。哺乳類細胞および全細胞パッチクランプ記録における異種発現を使用した変異チャネルの機能的特性評価により、両方のミスセンス変異の主要な表現型としてのより速い非アクティブ化動態が明らかになりました。この発見は、細胞内塩化物の蓄積または神経細胞の過剰発現に寄与する可能性のある機能の喪失を予測します。しかし、影響を受けたメンバー間の変異の不完全な分離と影響を受けていない親による伝播は、これらのCLCN2変異だけがてんかんを誘発するのに十分ではないことを示唆しています。代わりに、それぞれの家族のこれまでのところ検出されていない遺伝的変化の中でも、感受性因子を表している可能性があります。

Heterozygous mutations in the CLCN2 gene encoding the voltage-gated chloride channel CLC2 have been identified in patients with idiopathic generalized epilepsy (IGE). Yet the involvement of CLCN2 in epilepsy remains controversial. To investigate the involvement of CLCN2 in another independent sample, we screened 52 unrelated patients from IGE families and 23 patients with Doose syndrome for mutations in CLCN2. No mutations were found in patients with Doose syndrome. In three unrelated IGE families, we identified two novel missense mutations, p.Arg235Gln and p.Arg577Gln, which were absent in large ethnically-matched control populations, and one novel p.Arg644Cys variant, which was also found in five Indian controls. Functional characterization of mutant channels using heterologous expression in mammalian cells and whole-cell patch-clamp recordings revealed faster deactivation kinetics as the major phenotype of both missense mutations. This finding predicts a loss of function that may contribute to intracellular chloride accumulation or neuronal hyperexcitability. However, the incomplete segregation of the mutations among affected members and the transmission by unaffected parents suggests that these CLCN2 mutations alone are not sufficient to induce epilepsy. They may instead represent susceptibility factors among other so far undetected genetic alterations in the respective families.