ドーパミンは、ERKシグナル伝達カスケードを介して線条体神経アポトーシス死を促進する

線条体神経変性の根底にあるメカニズムはあまり理解されていませんが、細胞外ドーパミン（DA）の高シナプスレベルによって線条体の病因が開始される可能性があることを示しました。ここでは、ラット線条体の一次ニューロンで、DAによる治療後のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路の動員を調査しました。典型的な親毒性MAPK、P-JNKおよびP-P38 MAPKの上昇を観察する代わりに、D1 DA受容体を介して作用するDAは、細胞外シグナル調節キナーゼのリン酸化された形態の持続的な刺激を誘導することがわかりました（P-ERK）cAMP/プロテインキナーゼA（PKA）/RAP1/B-RAF/MAPK/ERKキナーゼ（MEK）経路を介して。D2 DA受容体、ベータアドレナリン受容体、または受容体特異的拮抗薬を伴うN-メチル-D-アスパラギン酸受容体の遮断は、このプロセスに有意な影響を与えませんでした。DAによるD1 DA受容体とPKAの活性化は、線条体における脱リン酸化とその後のP-ERKのその後の不活性化のための重要なホスファターゼである線条体濃縮チロシンホスファターゼのリン酸化と不活性化を引き起こしました。興味深いことに、P-erkは主に細胞質に保持されており、核に移動する量は少ないだけでした。足場タンパク質ベータアレスチン2は、P-ERKおよびD1 DA受容体の両方と相互作用し、P-ERKのサイトゾル保持を引き起こし、線条体神経アポトーシス死を誘導しました。これらのデータは、線条体神経変性におけるP-エルクの新しい役割に関するユニークな洞察を提供します。

Although the mechanisms underlying striatal neurodegeneration are poorly understood, we have shown that striatal pathogenesis may be initiated by high synaptic levels of extracellular dopamine (DA). Here we investigated in rat striatal primary neurons the mobilization of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathways after treatment with DA. Instead of observing an elevation of the archetypical pro-cytotoxic MAPKs, p-JNK and p-p38 MAPK, we found that DA, acting through D1 DA receptors, induced a sustained stimulation of the phosphorylated form of extracellular signal-regulated kinase (p-ERK) via a cAMP/protein kinase A (PKA)/Rap1/B-Raf / MAPK/ERK kinase (MEK) pathway. Blockade of D2 DA receptors, beta-adrenergic receptors or N-methyl-D-aspartate receptors with receptor-specific antagonists had no significant effect on this process. Activation of D1 DA receptors and PKA by DA caused phosphorylation and inactivation of the striatal-enriched tyrosine phosphatase, an important phosphatase for the dephosphorylation and subsequent inactivation of p-ERK in the striatum. Interestingly, p-ERK was primarily retained in the cytoplasm, with only low amounts translocated to the nucleus. The scaffold protein beta-arrestin2 interacted with both p-ERK and D1 DA receptor, triggering the cytosolic retention of p-ERK and inducing striatal neuronal apoptotic death. These data provide unique insight into a novel role of p-ERK in striatal neurodegeneration.