MBTリピートタンパク質L3MBTL2によるヒストンのメチル化状態特異的認識

MBTリピートは、最近、メチル - リジンヒストン認識が可能な重要なドメインとして特定されています。機能的研究は、HOX遺伝子などの発達コントロール遺伝子の転写抑制におけるMBTドメイン含有タンパク質の役割を指摘しています。この研究では、Hox遺伝子サイレンシングに重要なショウジョウバエSFMBTのヒトホモログであるL3MBTL2は、その4番目のMBTリピートを介していくつかのヒストン由来ペプチドのより低いメチル化状態を優先的に認識することが実証されています。このタンパク質の4つのMBTリピートの高解像度の結晶学的分析は、そのユニークな非対称の菱形アーキテクチャと、最初の3つのMBTリピートとメチル化ペプチドの相互作用を排除する結合メカニズムを明らかにします。L3MBTL2-H4K20ME1複合体の構造解明および他のMBTヒストンペプチド複合体との比較は、メチル - リジン結合ポケットを囲む明確な表面輪郭がないことが、このタンパク質ファミリーのメンバーに観察される配列特異性の欠如の根底にある可能性があることを示唆しています。

The MBT repeat has been recently identified as a key domain capable of methyl-lysine histone recognition. Functional work has pointed to a role for MBT domain-containing proteins in transcriptional repression of developmental control genes such as Hox genes. In this study, L3MBTL2, a human homolog of Drosophila Sfmbt critical for Hox gene silencing, is demonstrated to preferentially recognize lower methylation states of several histone-derived peptides through its fourth MBT repeat. High-resolution crystallographic analysis of the four MBT repeats of this protein reveals its unique asymmetric rhomboid architecture, as well as binding mechanism, which preclude the interaction of the first three MBT repeats with methylated peptides. Structural elucidation of an L3MBTL2-H4K20me1 complex and comparison with other MBT-histone peptide complexes also suggests that an absence of distinct surface contours surrounding the methyl-lysine-binding pocket may underlie the lack of sequence specificity observed for members of this protein family.