BCR-ABL陽性白血病細胞における展開されたタンパク質応答の抗アポトーシスの役割

白血病形成における展開されたタンパク質応答（UPR）の役割を定義するために、代表的な癌遺伝子BCR-ABL（B-A）を発現する細胞のUPR活性化を調査しました。UPR関連のタンパク質とmRNAの発現、すなわちX-box結合タンパク質（XBP1）およびグルコース調節タンパク質78（GRP78）がB-Aで増加しました。イノシトール要求酵素1alpha（IRE1ALPHA）または転写因子6（ATF6）を活性化する優性陰性変異体を使用したUPR阻害は、エトポシドおよびイマチニブ誘発アポトーシスから細胞を保護するBCR-ABLの能力を低下させました。また、フィラデルフィア染色体（PH）陽性細胞からの原発性白血病細胞におけるUPR関連遺伝子の発現は、定量的RT-PCRアッセイによりコントロールの発現よりも高かったことに留意した。したがって、我々の結果は、UPRがBCR-ABLの下流の標的であり、pH陽性白血病細胞で抗アポトーシスの役割を果たしていることを示唆しました。

To define the role of the unfolded protein response (UPR) in leukemogenesis, we investigated UPR activation in the cells expressing the representative oncogene Bcr-Abl (B-A). The expression of UPR-related proteins and mRNAs, namely, X-box-binding protein (XBP1) and glucose-regulated protein 78 (GRP78) was increased in B-A. UPR inhibition using inositol-requiring enzyme 1alpha (IRE1alpha) or activating transcription factor 6 (ATF6) dominant-negative mutants diminished the ability of Bcr-Abl to protect the cells from etoposide- and imatinib-induced apoptosis. We also noted that the expression of UPR-related genes in primary leukemia cells from Philadelphia chromosome (Ph)-positive cells was higher than that in the control by quantitative RT-PCR assay. Thus, our results suggested that UPR is a downstream target of Bcr-Abl and plays an anti-apoptotic role in Ph-positive leukemia cells.