著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
目的：STI571に対する耐性は、慢性骨髄性白血病（CML）の患者にとって新たな問題です。BCR-ABLのキナーゼドメインの変異は、STI571に対する後天性耐性の主要なメカニズムです。本研究では、BCR-ABL-T315Iまたは野生型BCR-ABLを持つCML細胞の細胞生存またはアポトーシスに対するトリプトリドの効果を調査しました。 実験設計：CML細胞株（KBM5対KBM5-T315I、BAF3-BCR-ABL対BAF3-BCR-ABL-T315I）およびSTI571に対する臨床耐性のあるCML患者の初代細胞は、トリプトリドで治療され、成長の点で分析されました。アポトーシス、およびシグナル伝達。ヌードマウス異種移植モデルも、抗腫瘍活性を評価するために使用されました。 結果：トリプトリドは、CML細胞のカスパーゼまたはプロテオソーム活性化とは無関係にBCR-ABLのmRNAおよびタンパク質レベルを強力に下方制御しました。STI571に対する臨床耐性を有するCML患者から、BCR-ABL-T315I CML細胞および初代細胞にミトコンドリア依存性アポトーシスを誘導しました。さらに、トリプトリドは、ヌードマウス異種移植片におけるSTI571感受性KBM5およびSTI571耐性KBM5-T315I CML細胞の成長を阻害しました。トリプトリドはまた、CML細胞におけるサバイビン、MCl-1、およびAktの発現をダウンレギュレートしました。これは、複数の標的があることを示唆しています。 結論：これらの発見は、TriptolideがSTI571耐性CML細胞を克服する有望な薬剤であることを示唆しており、BCR-ABL-T315I変異を伴うCMLのトリプトリド誘導体の臨床試験を保証します。
目的：STI571に対する耐性は、慢性骨髄性白血病（CML）の患者にとって新たな問題です。BCR-ABLのキナーゼドメインの変異は、STI571に対する後天性耐性の主要なメカニズムです。本研究では、BCR-ABL-T315Iまたは野生型BCR-ABLを持つCML細胞の細胞生存またはアポトーシスに対するトリプトリドの効果を調査しました。 実験設計：CML細胞株（KBM5対KBM5-T315I、BAF3-BCR-ABL対BAF3-BCR-ABL-T315I）およびSTI571に対する臨床耐性のあるCML患者の初代細胞は、トリプトリドで治療され、成長の点で分析されました。アポトーシス、およびシグナル伝達。ヌードマウス異種移植モデルも、抗腫瘍活性を評価するために使用されました。 結果：トリプトリドは、CML細胞のカスパーゼまたはプロテオソーム活性化とは無関係にBCR-ABLのmRNAおよびタンパク質レベルを強力に下方制御しました。STI571に対する臨床耐性を有するCML患者から、BCR-ABL-T315I CML細胞および初代細胞にミトコンドリア依存性アポトーシスを誘導しました。さらに、トリプトリドは、ヌードマウス異種移植片におけるSTI571感受性KBM5およびSTI571耐性KBM5-T315I CML細胞の成長を阻害しました。トリプトリドはまた、CML細胞におけるサバイビン、MCl-1、およびAktの発現をダウンレギュレートしました。これは、複数の標的があることを示唆しています。 結論：これらの発見は、TriptolideがSTI571耐性CML細胞を克服する有望な薬剤であることを示唆しており、BCR-ABL-T315I変異を伴うCMLのトリプトリド誘導体の臨床試験を保証します。
PURPOSE: Resistance to STI571 is an emerging problem for patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Mutation in the kinase domain of Bcr-Abl is the predominant mechanism of the acquired resistance to STI571. In the present study, we investigated the effect of triptolide on cell survival or apoptosis in CML cells bearing Bcr-Abl-T315I or wild-type Bcr-Abl. EXPERIMENTAL DESIGN: CML cell lines (KBM5 versus KBM5-T315I, BaF3-Bcr-Abl versus BaF3-Bcr-Abl-T315I) and primary cells from CML patients with clinical resistance to STI571 were treated with triptolide, and analyzed in terms of growth, apoptosis, and signal transduction. Nude mouse xenograft model was also used to evaluate the antitumor activity. RESULTS: Triptolide potently down-regulated the mRNA and protein levels of Bcr-Abl independently of the caspase or proteosome activation in CML cells. It induced mitochondrial-dependent apoptosis in Bcr-Abl-T315I CML cells and primary cells from CML patients with clinical resistance to STI571. Additionally, triptolide inhibited the growth of STI571-sensitive KBM5 and STI571-resistant KBM5-T315I CML cells in nude mouse xenografts. Triptolide also down-regulated the expression of survivin, Mcl-1, and Akt in CML cells, which suggests that it may have multiple targets. CONCLUSIONS: These findings suggest that triptolide is a promising agent to overcome STI571-resistant CML cells, and warrant a clinical trial of triptolide derivatives for CML with Bcr-Abl-T315I mutation.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。