肝エネルギー代謝の調節におけるAMP活性化プロテインキナーゼ：生理学から治療の観点まで

肝臓はグルコース恒常性とエネルギー貯蔵の維持の中心であるため、生理学の知識と肝エネルギー代謝の生理病理学は、全身代謝の理解の前提条件です。肝燃料代謝は、生理学的状況（FRBと断食状態）に応じてかなり変化します。その結果、肝炭水化物、脂質、タンパク質の合成/利用は、ニーズに応じて厳密に規制されています。脂肪肝臓と肝臓のインスリン抵抗性（メタボリックシンドロームに頻繁に関連する）または肝臓グルコース産生の増加（2型糖尿病で観察される）は、肝臓の基質酸化/貯蔵バランスの変化に起因しました。AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は細胞エネルギーセンサーと見なされるため、肝臓AMPKが肝エネルギー代謝を調整するメカニズムを理解することが重要です。AMPKは、アナボリック経路を制限すること（さらなるATP消費を防ぐため）を制限し、異化経路を促進する（ATP生成を増加させるため）、生理学的エネルギーダイナミクスの重要な調節因子として関与しています。肝臓AMPKの活性化は、脂肪酸酸化の増加と同時に肝脂肪生成、コレステロール合成、グルコース産生の阻害につながります。AMPKは、特定の酵素に対する短期効果に加えて、脂質生成とミトコンドリアの生合成に関与する遺伝子の転写も調節します。肝臓の代謝におけるAMPK標的の同定は、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームの代謝異常を逆にする治療を開発するのに役立つはずです。

As the liver is central in the maintenance of glucose homeostasis and energy storage, knowledge of the physiology as well as physiopathology of hepatic energy metabolism is a prerequisite to our understanding of whole-body metabolism. Hepatic fuel metabolism changes considerably depending on physiological circumstances (fed vs. fasted state). In consequence, hepatic carbohydrate, lipid and protein synthesis/utilization are tightly regulated according to needs. Fatty liver and hepatic insulin resistance (both frequently associated with the metabolic syndrome) or increased hepatic glucose production (as observed in type 2 diabetes) resulted from alterations in substrates oxidation/storage balance in the liver. Because AMP-activated protein kinase (AMPK) is considered as a cellular energy sensor, it is important to gain understanding of the mechanism by which hepatic AMPK coordinates hepatic energy metabolism. AMPK has been implicated as a key regulator of physiological energy dynamics by limiting anabolic pathways (to prevent further ATP consumption) and by facilitating catabolic pathways (to increase ATP generation). Activation of hepatic AMPK leads to increased fatty acid oxidation and simultaneously inhibition of hepatic lipogenesis, cholesterol synthesis and glucose production. In addition to a short-term effect on specific enzymes, AMPK also modulates the transcription of genes involved in lipogenesis and mitochondrial biogenesis. The identification of AMPK targets in hepatic metabolism should be useful in developing treatments to reverse metabolic abnormalities of type 2 diabetes and the metabolic syndrome.