ミトコンドリアフェリチンの過剰発現は、鉄を介したメカニズムを介して細胞を酸化ストレスに感染させる

ミトコンドリアフェリチン（MTFT）は、ミトコンドリアでのみ発現する新しく同定されたH-フェリチン様タンパク質です。以前の研究では、その過剰発現が細胞内鉄の恒常性に著しく影響し、フラタキシン欠乏によって引き起こされる欠陥を救助することが示されています。MTFTが酸化ストレス条件下でその機能をどのように発揮するかを評価するために、MTFT過剰発現細胞をTert-Butyl-Hydroperoxide（TBHP）で処理し、細胞生存および鉄の恒常性に対するMTFT発現の効果を調べました。MTFT発現は、ミトコンドリアの代謝活性の低下とグルタチオンレベルの低下、および反応性酸素種レベルとアポトーシスの付随的な増加と関連していることがわかりました。さらに、メカニズム研究により、TBHP治療はMTFT発現細胞のサイトゾルフェリチンレベルの長期にわたる減少をもたらしたが、フェリチンレベルは対照対応の基礎レベルに回復したことが実証された。TBHP処理により、トランスフェリン受容体が上昇した後、MTFT発現細胞でより多くの鉄獲得が続きました。リソソームを標的とする高分子量デスファリオキサミン、および疎水性鉄キレート剤サリチルアルデヒドイソニクチノイルヒドラゾンは、TBHP誘発細胞損傷を有意に減衰させました。結論として、現在の研究は、細胞外環境から新しく獲得した鉄とフェリチン分解からの内部鉄の再分布の両方が、MTFT発現細胞の酸化ストレスに対する感受性の増加の原因である可能性があることを示しています。

Mitochondrial ferritin (MtFt) is a newly identified H-ferritin-like protein expressed only in mitochondria. Previous studies have shown that its overexpression markedly affects intracellular iron homeostasis and rescues defects caused by frataxin deficiency. To assess how MtFt exerts its function under oxidative stress conditions, MtFt overexpressing cells were treated with tert-butyl-hydroperoxide (tBHP), and the effects of MtFt expression on cell survival and iron homeostasis were examined. We found that MtFt expression was associated with decreased mitochondrial metabolic activity and reduced glutathione levels as well as a concomitant increase in reactive oxygen species levels and apoptosis. Moreover, mechanistic studies demonstrated that tBHP treatment led to a prolonged decrease in cytosolic ferritins levels in MtFt-expressing cells, while ferritin levels recovered to basal levels in control counterparts. tBHP treatment also resulted in elevated transferrin receptors, followed by more iron acquisition in MtFt expressing cells. The high molecular weight desferrioxamine, targeting to lysosomes, as well as the hydrophobic iron chelator salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone significantly attenuated tBHP-induced cell damage. In conclusion, the current study indicates that both the newly acquired iron from the extracellular environment and internal iron redistribution from ferritin degradation may be responsible for the increased sensitivity to oxidative stress in MtFt-expressing cells.