ヘロインにおけるMUオピオイド受容体MOR-1のエクソン11関連のバリアントの関与、しかしモルヒネではなく作用

ヘロインは依然として虐待の主要な薬であり、モルヒネよりも中毒者よりも好まれています。モルヒネと同様に、ヘロインはMU受容体に対して高い親和性と選択性を持っていますが、モルヒネに反応しないエクソン1 MOR-1ノックアウトマウスの残留鎮痛は、異なる作用メカニズムを示唆しています。エクソン1を欠くMOR-1スプライスバリアントは、マウス、人間、およびラットで観察されており、エクソン1ノックアウトマウスの残留ヘロインとモルヒネ-6ベタ - グルクロニド（M6G）鎮痛の原因である可能性を高めています。この可能性をテストするために、Exon1。11ノックアウトマウスのモルヒネとメタドン鎮痛を含むすべてのバリアントを排除するMOR-1のエクソン11を破壊しましたが、ヘロイン、M6G、およびM6G、および鎮痛作用は正常でした。フェンタニルは、放射熱の尾、ホットプレートアッセイで著しく減少しました。同様に、M6Gが胃腸輸送を阻害する能力は、これらのエクソン11のノックアウトマウスで大幅に減少しましたが、モルヒネの能力は変化しませんでした。これらの発見は、ヘロインおよびM6Gの作用に選択的に関与する受容体を特定し、エクソン11関連のバリアントの関連性を確認し、非定型化されたGタンパク質共役受容体の重要性に関する重要な問題を提起します。

Heroin remains a major drug of abuse and is preferred by addicts over morphine. Like morphine, heroin has high affinity and selectivity for mu-receptors, but its residual analgesia in exon 1 MOR-1 knockout mice that do not respond to morphine suggests a different mechanism of action. MOR-1 splice variants lacking exon 1 have been observed in mice, humans, and rats, raising the possibility that they might be responsible for the residual heroin and morphine-6beta-glucuronide (M6G) analgesia in the exon 1 knockout mice. To test this possibility, we disrupted exon 11 of MOR-1, which eliminates all of the variants that do not contain exon 1. Morphine and methadone analgesia in the exon 11 knockout mouse was normal, but the analgesic actions of heroin, M6G, and fentanyl were markedly diminished in the radiant heat tail-flick and hot-plate assays. Similarly, the ability of M6G to inhibit gastrointestinal transit was greatly diminished in these exon 11 knockout mice, whereas the ability of morphine was unchanged. These findings identify receptors selectively involved with heroin and M6G actions and confirm the relevance of the exon 11-associated variants and raise important issues regarding the importance of atypical truncated G-protein-coupled receptors.