GPR109Aは、細菌発酵脂肪酸塩のGタンパク質共役受容体であり、結腸の腫瘍抑制因子として機能します

食物繊維の細菌発酵によって結腸で生成される短鎖脂肪酸は、結腸直腸癌と炎症性腸疾患から保護します。これらの細菌代謝産物の中で、酪酸は生物学的に最も関連性があります。GPR109Aは、ニコチン酸塩のGタンパク質共役受容体ですが、低親和性で酪酸を認識しています。受容体を活性化するには、ミリモル濃度の酪酸が必要です。結腸内腔における酪酸濃度は、受容体を最大限に活性化するのに十分ですが、この組織におけるGPR109Aの発現/機能に関する報告はありません。ここでは、GPR109Aが結腸および腸上皮細胞の内腔に向きの頂端膜で発現し、受容体が酪酸をリガンドとして認識していることを示します。GPR109Aの発現は、ヒトの結腸癌、腸/結腸癌のマウスモデル、および結腸癌細胞株で沈黙しています。GPR109Aの腫瘍関連サイレンシングには、DNAメチル化が直接または間接的に含まれます。結腸癌細胞におけるGPR109Aの再発現は、アポトーシスを誘発しますが、そのリガンド酪酸とニコチン酸塩の存在下でのみです。ブチレートはヒストン脱アセチラーゼの阻害剤ですが、結腸癌細胞におけるリガンドとのGPR109Aの活性化によって誘導されるアポトーシスは、ヒストン脱アセチル化の阻害を伴いません。このアポトーシスプロセスの主要な変化には、Bcl-2、Bcl-XL、およびサイクリンD1のダウンレギュレーションと、デス受容体経路のアップレギュレーションが含まれます。さらに、GPR109A/酪酸は、正常および癌結腸細胞株および正常マウス結腸の核因子カッパの活性化を抑制します。これらの研究は、GPR109Aが結腸内の細菌発酵生成物酪酸の腫瘍抑制効果を媒介することを示しています。

Short-chain fatty acids, generated in colon by bacterial fermentation of dietary fiber, protect against colorectal cancer and inflammatory bowel disease. Among these bacterial metabolites, butyrate is biologically most relevant. GPR109A is a G-protein-coupled receptor for nicotinate but recognizes butyrate with low affinity. Millimolar concentrations of butyrate are needed to activate the receptor. Although concentrations of butyrate in colonic lumen are sufficient to activate the receptor maximally, there have been no reports on the expression/function of GPR109A in this tissue. Here we show that GPR109A is expressed in the lumen-facing apical membrane of colonic and intestinal epithelial cells and that the receptor recognizes butyrate as a ligand. The expression of GPR109A is silenced in colon cancer in humans, in a mouse model of intestinal/colon cancer, and in colon cancer cell lines. The tumor-associated silencing of GPR109A involves DNA methylation directly or indirectly. Reexpression of GPR109A in colon cancer cells induces apoptosis, but only in the presence of its ligands butyrate and nicotinate. Butyrate is an inhibitor of histone deacetylases, but apoptosis induced by activation of GPR109A with its ligands in colon cancer cells does not involve inhibition of histone deacetylation. The primary changes in this apoptotic process include down-regulation of Bcl-2, Bcl-xL, and cyclin D1 and up-regulation of death receptor pathway. In addition, GPR109A/butyrate suppresses nuclear factor-kappaB activation in normal and cancer colon cell lines as well as in normal mouse colon. These studies show that GPR109A mediates the tumor-suppressive effects of the bacterial fermentation product butyrate in colon.