タンパク質合成阻害剤アニソマイシンは、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼを介してウサギアテローム性動脈硬化プラークのマクロファージアポトーシスを誘導します

マクロファージはアテローム硬化性プラークの不安定化に大きな役割を果たすため、マクロファージの選択的除去は、プラークを安定化するための有望なアプローチを表しています。最近、タンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドは、プロマイシンとは対照的に、平滑筋細胞（SMC）に影響を与えることなく、ウサギアテローム性動脈硬化プラークのマクロファージを選択的に枯渇させたことを示しました。これら2つの翻訳阻害剤の作用メカニズムは異なるものであり、SMC生存率に対する異なる影響を説明できます。マクロファージの選択的枯渇がシクロヘキシミドに限定されているのか、それとも同様の作用メカニズムを持つ翻訳阻害剤で達成できるのかは不明です。したがって、本研究では、マクロファージおよびSMC生存率に関するシクロヘキシミドに似た作用メカニズムを備えた翻訳阻害剤であるアニソマイシンの効果を調査しました。in vitroでは、アニソマイシンは濃度依存的にマクロファージのアポトーシスを誘導しましたが、SMCはより高い濃度でのみ影響を受けました。in vivoでは、アニソマイシンはアポトーシスを介してウサギアテローム性動脈硬化プラークのマクロファージ含有量を選択的に減少させました。p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）阻害剤SB202190 [4-（4-フルオロフェニル）-2-（4-ヒドロキシフェニル）-5-（4-ピリジル）-5-（1H-イミダゾール]アニソマイシン誘発マクロパソコンの死を予防しました。SMC生存率。SB202190はアニソマイシン誘発P38 MAPKリン酸化を減少させ、C-Jun NH（2）末端キナーゼ（JNK）リン酸化を変化させず、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1/2リン酸化の増加を変化させませんでした。後者の効果は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1/2阻害剤U0126 [1,4-ジアミノ-2,3-ジシアノ-1,4-ビス（2-アミノ植物性症）エタノレート]によって廃止されましたが、アニソミシンの予防はアニソミシンの予防ですが-SB202190による誘導マクロファージの死亡は変化しませんでした。JNKリン酸化阻害剤SP600125は、アニソマイシン誘発マクロファージまたはSMC死に影響を与えませんでした。結論として、アニソマイシンはウサギアテローム硬化性プラークのマクロファージ含有量を選択的に減少させ、この効果はシクロヘキシミドに限定されていないことを示しています。P38 MAPKは、ERK1/2またはJNKではなく、アニソマイシン誘発マクロファージの死において主要な役割を果たします。

Because macrophages play a major role in atherosclerotic plaque destabilization, selective removal of macrophages represents a promising approach to stabilize plaques. We showed recently that the protein synthesis inhibitor cycloheximide, in contrast to puromycin, selectively depleted macrophages in rabbit atherosclerotic plaques without affecting smooth muscle cells (SMCs). The mechanism of action of these two translation inhibitors is dissimilar and could account for the differential effects on SMC viability. It is not known whether selective depletion of macrophages is confined to cycloheximide or whether it can also be achieved with translation inhibitors that have a similar mechanism of action. Therefore, in the present study, we investigated the effect of anisomycin, a translation inhibitor with a mechanism of action similar to cycloheximide, on macrophage and SMC viability. In vitro, anisomycin induced apoptosis of macrophages in a concentration-dependent manner, whereas SMCs were only affected at higher concentrations. In vivo, anisomycin selectively decreased the macrophage content of rabbit atherosclerotic plaques through apoptosis. The p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor SB202190 [4-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazole] prevented anisomycin-induced macrophage death, without affecting SMC viability. SB202190 decreased anisomycin-induced p38 MAPK phosphorylation, did not alter c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK) phosphorylation, and increased extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 phosphorylation. The latter effect was abolished by the mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor U0126 [1,4-diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(2-aminophynyltio)butadiene ethanolate], although the prevention of anisomycin-induced macrophage death by SB202190 remained unchanged. The JNK phosphorylation inhibitor SP600125 did not affect anisomycin-induced macrophage or SMC death. In conclusion, anisomycin selectively decreased the macrophage content in rabbit atherosclerotic plaques, indicating that this effect is not confined to cycloheximide. p38 MAPK, but not ERK1/2 or JNK, plays a major role in anisomycin-induced macrophage death.