レスベラトロールは、LKB1に対する酸化ストレスの促進効果を防ぎます

背景：ラパマイシン（mTOR）やp70S6キナーゼの哺乳類標的などのタンパク質合成のマスター調節因子は、左心室肥大に寄与します。これらの血管栄養性経路は、階層的なLKB1/AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）エネルギーセンシング経路を含む多くのキナーゼカスケードによって調節されます。酸化ストレスはLKB1/AMPKシグナル伝達軸を阻害して癌細胞の異常な細胞増殖を促進するため、高血圧に関連する酸化ストレスがこのキナーゼ回路の阻害をもたらすかどうかを調査しました。 方法と結果：高血圧の確立された遺伝モデルとその後の心臓肥大の自発的な高血圧ラットでは、左心室肥大の発生は、電気脂質脂質過酸化副産物4-ヒドロキシ-2-------希釈（HNE）の増加と関連しています。。分離された心筋細胞を使用して、HNEのレベルの上昇により、LKB1とその後のAMPK活性を阻害するHNE-LKB1付加物が形成されることが示されます。LKB1/AMPKシグナル伝達経路の阻害と一致して、MTOR/P70S6キナーゼシステムが活性化され、これは心筋細胞の成長に耐えられます。レスベラトロールで心筋細胞を治療することで、LKB1/AMPKシグナル伝達軸のHNE修飾が防止され、誘発性P70S6キナーゼ応答が鈍化します。さらに、レスベラトロールを自然発生性高血圧ラットに投与すると、AMPKリン酸化と活性が増加し、左心室肥大が減少します。 結論：我々のデータは、左心室肥大の発達に寄与する酸化ストレス由来の脂質過酸化副産物副産物HNEとLKB1/AMPKシグナル伝達経路を含む心筋細胞の分子メカニズムを特定します。また、レスベラトロールは、この肥大性プロセスを予防することにより、病理学的心臓肥大を発症するリスクがある患者にとって潜在的な治療法である可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Master regulators of protein synthesis such as mammalian target of rapamycin (mTOR) and p70S6 kinase contribute to left ventricular hypertrophy. These prohypertrophic pathways are modulated by a number of kinase cascades, including the hierarchical LKB1/AMP-activated protein kinase (AMPK) energy-sensing pathway. Because oxidative stress inhibits the LKB1/AMPK signaling axis to promote abnormal cell growth in cancer cells, we investigated whether oxidative stress associated with hypertension also results in the inhibition of this kinase circuit to contribute to left ventricular hypertrophy. METHODS AND RESULTS: In the spontaneously hypertensive rat, a well-established genetic model of hypertension and subsequent cardiac hypertrophy, the development of left ventricular hypertrophy is associated with an increase in the electrophilic lipid peroxidation byproduct 4-hydroxy-2-nonenal (HNE). Using isolated cardiomyocytes, we show that elevated levels of HNE result in the formation of HNE-LKB1 adducts that inhibit LKB1 and subsequent AMPK activity. Consistent with inhibition of the LKB1/AMPK signaling pathway, the mTOR/p70S6 kinase system is activated, which is permissive for cardiac myocyte cell growth. Treatment of cardiomyocytes with resveratrol prevents HNE modification of the LKB1/AMPK signaling axis and blunts the prohypertrophic p70S6 kinase response. Furthermore, administration of resveratrol to spontaneously hypertensive rats results in increased AMPK phosphorylation and activity and reduced left ventricular hypertrophy. CONCLUSIONS: Our data identify a molecular mechanism in the cardiomyocyte involving the oxidative stress-derived lipid peroxidation byproduct HNE and the LKB1/AMPK signaling pathway that contributes to the development of left ventricular hypertrophy. We also suggest that resveratrol may be a potential therapy for patients at risk for developing pathological cardiac hypertrophy by preventing this prohypertrophic process.