筋肉のミオスタチン阻害は、脂肪組織ではなく、脂肪量を減少させ、インスリン感受性を改善します

ミオスタチン（MSTN）は、骨格筋および脂肪組織で発現する分泌成長因子であり、骨格筋の腫瘤を負に調節します。MSTN（ - / - ）マウスは、筋肉量の劇的な増加、脂肪量の減少、および食事誘発性および遺伝的肥満に対する耐性を持っています。MSTNの欠失が肥満と肥満に対する耐性の低下を引き起こす方法を判断するために、MSTN（ - / - ）マウスの基質利用とインスリン感受性を標準的なチャウに与えた基質の利用とインスリン感受性を分析しました。骨格筋の脂質酸化の減少にもかかわらず、MSTN（ - / - ）マウスは全身脂質酸化速度に変化はありませんでした。対照的に、MSTN（ - / - ）マウスは、間接熱量測定、グルコースおよびインスリン耐性試験、および高インスリン血症性血糖クランプによって測定されたグルコース利用とインスリン感受性を増加させました。これらの代謝効果が主に筋肉または脂肪組織におけるミオスタチンシグナル伝達の喪失によるものであるかどうかを判断するために、脂肪細胞または骨格筋で特異的に発現するドミナントネガティブアクチビンIIB受容体を運ぶ2つのトランスジェニックマウス株を比較しました。脂肪組織におけるミオスタチンシグナル伝達の阻害は、標準的な食事または高脂肪食を与えられたマウスの体組成、体重増加、またはインスリン耐性に影響を与えないことがわかりました。対照的に、MSTN欠失のような骨格筋におけるミオスタチンシグナル伝達の阻害は、除脂肪量の増加、脂肪量の減少、標準および高脂肪食のグルコース代謝の改善、および食事誘発性肥満に対する耐性をもたらしました。我々の結果は、MSTN（ - / - ）マウスがインスリン感受性とグルコース取り込みを増加させ、MSTN（ - / - ）マウスの脂肪組織腫瘤の減少が骨格筋の代謝変化の間接的な結果であることを示しています。これらのデータは、ミオスタチン拮抗薬の投与による筋肉量の増加が、肥満または糖尿病患者を治療するための有望な治療標的である可能性があることを示唆しています。

Myostatin (Mstn) is a secreted growth factor expressed in skeletal muscle and adipose tissue that negatively regulates skeletal muscle mass. Mstn(-/-) mice have a dramatic increase in muscle mass, reduction in fat mass, and resistance to diet-induced and genetic obesity. To determine how Mstn deletion causes reduced adiposity and resistance to obesity, we analyzed substrate utilization and insulin sensitivity in Mstn(-/-) mice fed a standard chow. Despite reduced lipid oxidation in skeletal muscle, Mstn(-/-) mice had no change in the rate of whole body lipid oxidation. In contrast, Mstn(-/-) mice had increased glucose utilization and insulin sensitivity as measured by indirect calorimetry, glucose and insulin tolerance tests, and hyperinsulinemic-euglycemic clamp. To determine whether these metabolic effects were due primarily to the loss of myostatin signaling in muscle or adipose tissue, we compared two transgenic mouse lines carrying a dominant negative activin IIB receptor expressed specifically in adipocytes or skeletal muscle. We found that inhibition of myostatin signaling in adipose tissue had no effect on body composition, weight gain, or glucose and insulin tolerance in mice fed a standard diet or a high-fat diet. In contrast, inhibition of myostatin signaling in skeletal muscle, like Mstn deletion, resulted in increased lean mass, decreased fat mass, improved glucose metabolism on standard and high-fat diets, and resistance to diet-induced obesity. Our results demonstrate that Mstn(-/-) mice have an increase in insulin sensitivity and glucose uptake, and that the reduction in adipose tissue mass in Mstn(-/-) mice is an indirect result of metabolic changes in skeletal muscle. These data suggest that increasing muscle mass by administration of myostatin antagonists may be a promising therapeutic target for treating patients with obesity or diabetes.