メラノーマ転移におけるPAR-1およびPAFRの新たな役割

黒色腫の成長、血管新生、および転移性進行は、募集された炎症および間質細胞による高レベルのサイトカインとケモカイン分泌により、炎症性腫瘍微小環境によって強く促進されます。さらに、凝固剤経路の血小板と分子成分は最近、腫瘍の成長と転移の重要なプレーヤーとして浮上しています。特に、トロンビンは、その受容体プロテアーゼ活性化受容体-1（PAR-1）の活性を通じて、血小板および内皮細胞への腫瘍細胞の接着を調節し、腫瘍の血管新生を刺激し、腫瘍の成長と転移を促進します。特に、黒色腫を含む多くの腫瘍タイプでは、PAR-1発現は転移表現型と直接相関し、インターロイキン-8、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）、血管内皮成長因子、血小板由来成長の発現に直接関与しています。ファクター、インテグリン。別の炎症誘発性受容体 - リガンドペア、血小板活性化因子（PAF）とその受容体（PAFR）は、内皮細胞、血管新生、腫瘍成長、および転移に対する腫瘍細胞接着の重要なモジュレーターとして作用することが示されています。PAFは、アラキドン酸を放出するのと同じ反応における膜グリセロリン脂質のさまざまな細胞によって生成される生物活性脂質であり、血小板、炎症細胞、ケラチノサイト、内皮細胞によって分泌される可能性があります。転移性黒色腫細胞では、PAFが環状アデノシン一リン酸応答要素結合タンパク質（CREB）のリン酸化を刺激し、転写因子1（ATF-1）を活性化することを実証しました。（膜タイプ1-mmp）。転移性黒色腫細胞のみがCREB/ATF-1を過剰発現するため、転移性黒色腫細胞は、腫瘍微小環境内のPAFに反応するために、非転移性の対応物よりも優れていることを提案します。2つのGタンパク質結合受容体であるPAR-1とPAFRがメラノーマの転移表現型の獲得に寄与するという仮説を支持する証拠が提示され、議論されています。

Melanoma growth, angiogenesis and metastatic progression are strongly promoted by the inflammatory tumor microenvironment due to high levels of cytokine and chemokine secretion by the recruited inflammatory and stromal cells. In addition, platelets and molecular components of procoagulant pathways have been recently emerging as critical players of tumor growth and metastasis. In particular, thrombin, through the activity of its receptor protease-activated receptor-1 (PAR-1), regulates tumor cell adhesion to platelets and endothelial cells, stimulates tumor angiogenesis, and promotes tumor growth and metastasis. Notably, in many tumor types including melanoma, PAR-1 expression directly correlates with their metastatic phenotype and is directly responsible for the expression of interleukin-8, matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and integrins. Another proinflammatory receptor-ligand pair, platelet-activating factor (PAF) and its receptor (PAFR), have been shown to act as important modulators of tumor cell adhesion to endothelial cells, angiogenesis, tumor growth and metastasis. PAF is a bioactive lipid produced by a variety of cells from membrane glycerophospholipids in the same reaction that releases arachidonic acid, and can be secreted by platelets, inflammatory cells, keratinocytes and endothelial cells. We have demonstrated that in metastatic melanoma cells, PAF stimulates the phosphorylation of cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein (CREB) and activating transcription factor 1 (ATF-1), which results in overexpression of MMP-2 and membrane type 1-MMP (membrane type 1-MMP). Since only metastatic melanoma cells overexpress CREB/ATF-1, we propose that metastatic melanoma cells are better equipped than their non-metastatic counterparts to respond to PAF within the tumor microenvironment. The evidence supporting the hypothesis that the two G-protein coupled receptors, PAR-1 and PAFR, contribute to the acquisition of the metastatic phenotype of melanoma is presented and discussed.