P2X7受容体はミクログリアの活性化と増殖を促進する：P2X7R孔の栄養的役割

ミクログリアの活性化は、多くの神経変性状態に関連する神経炎症の不可欠な部分です。興味深いことに、多くの神経変性疾患では、活性化されたミクログリアが共存する神経炎症巣において P2X(7) 受容体 (P2X(7)R) 発現の亢進が見られます。 P2X(7)R の過剰発現がミクログリアの活性化を引き起こしているのか、あるいは逆に P2X(7)R の過剰発現がミクログリアの活性化の結果であるのかは不明です。我々は、病理学的損傷がない場合、プリン作動性 P2X(7)R の過剰発現だけでも、ラット初代海馬培養物におけるミクログリアの活性化と増殖を促進するのに十分であることを報告する。 P2X(7)R アンタゴニストである酸化 ATP (oxATP) がミクログリア症の顕著な軽減に効果的であるため、ミクログリアで観察される栄養応答は P2X(7)R 特異的であることが判明しました。外因性 P2X(7)R を発現する初代海馬培養物の oxATP 処理により、活性化されたミクログリアの数が大幅に減少しました。 P2X(7)R は、陽イオンチャネルと原形質膜孔という 2 つのコンダクタンス状態を示すのが珍しく、これら 2 つの状態を明確に区別できる薬剤は存在しません。我々は、チャネル機能は損なわれていないが、細孔形成能力が除去されたP2X(7)Rの点変異体(P2X7RG345Y)を使用して、P2X(7)R発現増加の栄養効果が細孔コンダクタンスによってもっぱら媒介されることを確立した。まとめると、P2X(7)R を「デスレセプター」として説明する以前の報告に反して、我々はミクログリアにおける P2X(7)R 細孔の新しい栄養的役割の証拠を提供します。

Microglial activation is an integral part of neuroinflammation associated with many neurodegenerative conditions. Interestingly, a number of neurodegenerative conditions exhibit enhanced P2X(7) receptor (P2X(7)R) expression in the neuroinflammatory foci where activated microglia are a coexisting feature. Whether P2X(7)R overexpression is driving microglial activation or, conversely, P2X(7)R overexpression is a consequence of microglial activation is not known. We report that overexpression alone of a purinergic P2X(7)R, in the absence of pathological insults, is sufficient to drive the activation and proliferation of microglia in rat primary hippocampal cultures. The trophic responses observed in microglia were found to be P2X(7)R specific as the P2X(7)R antagonist, oxidized ATP (oxATP), was effective in markedly attenuating microgliosis. oxATP treatment of primary hippocampal cultures expressing exogenous P2X(7)Rs resulted in a significant decrease in the number of activated microglia. P2X(7)R is unusual in exhibiting two conductance states, a cation channel and a plasma membrane pore, and there are no pharmacological agents capable of cleanly discriminating between these two states. We used a point mutant of P2X(7)R (P2X7RG345Y) with intact channel function but ablated pore-forming capacity to establish that the trophic effects of increased P2X(7)R expression are exclusively mediated by the pore conductance. Collectively, and contrary to previous reports describing P2X(7)R as a "death receptor," we provide evidence for a novel trophic role for P2X(7)R pore in microglia.