IL-21はNK細胞の活性化と細胞溶解活性を高め、炎症性腸疾患のTh17細胞分化を誘導します

背景：インターロイキン-21（IL-21）は、TおよびNK細胞の活性化とエフェクター応答に関与しており、Th17細胞の分化を促進します。ここでは、炎症性腸疾患（IBD）の炎症を起こした粘膜におけるIL-21受容体（IL-21R）発現を調査し、NK細胞の細胞毒性と活性化の誘導、およびTH17分化におけるその役割を評価しました。 方法：IL-21Rの発現は、免疫組織化学とフローサイトメトリーによって行われました。NK細胞の細胞毒性は、標準（51）CRリリースアッセイによって検出されました。サイトカインレベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）および定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって分析されました。 結果：IL-21R陽性細胞は、コントロールと比較してIBDの炎症を起こした粘膜で有意に増加し、主に新たに分離された末梢血（PB）および層固有層（LP）-CD4（+）、CD8（+）T、B、およびNK細胞。IBD患者のPB-NK細胞は、固定化されたヒトIgGおよびIL-21で刺激された場合、対照よりも高いレベルのインターフェロンガンマ（IFN-GAMMA）および腫瘍壊死因子（TNF）を産生しました。IL-21-PRIMED IBD NK細胞は、コントロールよりもNK感受性K562細胞に対してより強力な抗腫瘍細胞毒性を示しました。さらに、IBD患者のPb-TおよびLP-T細胞は、IL-21および抗CD3で刺激された場合にコントロールよりもコントロールよりも大量の炎症誘発性サイトカイン（TNF、IFN-Gammaなど）を産生しました。重要なことに、IL-21はIBD CD4（+）T細胞を促進し、IL-17AおよびRORガンマTの発現の増加を特徴とするTH17細胞に分化します。 結論：IL-21はIBD NK細胞の細胞毒性応答を促進し、T細胞をトリガーして炎症性サイトカインを生成し、IBD CD4（+）T細胞をTH17細胞に分化させ、IL-21がIBDの病因に関与し、ブロッキングをブロッキングすることを示唆しています。IL-21Rシグナル伝達は、IBDで治療の可能性がある場合があります。

BACKGROUND: Interleukin-21 (IL-21) is involved in T and NK cell activation and effector response and promotes Th17 cell differentiation. Here we investigated IL-21 receptor (IL-21R) expression in inflamed mucosa of inflammatory bowel disease (IBD) and evaluated its role in the induction of NK cell cytotoxicity and activation as well as Th17 differentiation. METHODS: Expression of IL-21R was performed by immunohistochemistry and flow cytometry. NK cell cytotoxicity was detected by a standard (51)Cr-release assay. Cytokine levels were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and quantitative real-time polymerase chain reaction (PCR). RESULTS: IL-21R-positive cells were significantly increased in inflamed mucosa of IBD compared with controls, and mainly expressed in freshly isolated peripheral blood (PB)- and lamina propria (LP)-CD4(+), CD8(+) T, B, and NK cells. PB-NK cells from IBD patients produced higher levels of interferon gamma (IFN-gamma) and tumor necrosis factor (TNF) than controls when stimulated with immobilized human IgG and IL-21. IL-21-primed IBD NK cells showed a more potent antitumor cytotoxicity to NK-sensitive K562 cells than controls. Moreover, PB-T and LP-T cells from IBD patients produced large amounts of proinflammatory cytokines (e.g., TNF, IFN-gamma) than controls when stimulated with IL-21 and anti-CD3. Importantly, IL-21 facilitated IBD CD4(+) T cell to differentiate into Th17 cells, characterized by increased expression of IL-17A and ROR gamma t. CONCLUSIONS: IL-21 enhances IBD NK cell cytotoxic response, triggers T cells to produce proinflammatory cytokines, and induces IBD CD4(+) T cells to differentiate into Th17 cells, suggesting that IL-21 is involved in the pathogenesis of IBD and that blocking IL-21R signaling may have a therapeutic potential in IBD.