C5A受容体の抗アポトーシス促進二重機能：Gタンパク質シグナル伝達3および細胞外シグナル調節キナーゼの調節因子の関与

アポトーシスがマンガン（II）負荷、高温療法またはタプシガルギン治療によって開始されると、ヒトHL-60およびASPC-1細胞がC5A受容体（C5AR）のde novo合成とそのリガンドの生成を開始し、リボソームタンパク質S19（RP S19）ホモディマー。オートクリン/パラクリンの方法でのリガンド受容体の相互作用は、アポトーシスを促進します。これは、別のリガンドであるC5Aの外因性投与によってバイパスされる可能性があります。RP S19ダイマーのアポトーシス促進機能は、RP S19のC5AおよびC末端領域（ILE134-HIS145）を含むC5A/RPS19キメラによって再現されます。RP S19ダイマーまたはC5A/RPS19およびC5Aは、アポトーシス開始細胞におけるGタンパク質シグナル伝達3（RGS3）遺伝子の調節因子の発現を反比例します。つまり、RP S19型タンパク質はRGS3発現を上方制御しますが、C5Aはそれを減らします。RGS3を過剰発現するためにHL-60細胞を変換すると、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）シグナルのダウンレギュレーションに関連してアポトーシスを促進し、RGS3ノックダウン細胞ではその逆も同様です。この結果と一致して、ERKリン酸化の阻害剤は、野生型HL-60細胞のアポトーシス速度を効果的に強化します。さらに、RP S19ダイマー産生に対する主要な負の効果は、自然効果よりもマウスの寿命が長いアポトーシスによって開始されたHL-60細胞を促進します。我々のデータは、アポトーシス開始細胞では、リガンド依存性のC5AR媒介デュアルシグナルが、RGS3遺伝子発現の調節とその後のERKシグナルの調節を通じて、アポトーシスの実行または生存のいずれかの細胞の運命に影響することを示しています。

When apoptosis is initiated by manganese (II) loading, hyperthermia or thapsigargin treatment, human HL-60 and AsPC-1 cells initiate de novo synthesis of the C5a receptor (C5aR) and generation of its ligand, the ribosomal protein S19 (RP S19) homodimer. The ligand-receptor interaction, in an autocrine/paracrine fashion, promotes apoptosis, which can be bypassed by exogenous administration of C5a, another ligand. The proapoptotic function of the RP S19 dimer is reproduced by a C5a/RPS19 chimera that contains the body of C5a and the C-terminal region (Ile134-His145) of RP S19. The RP S19 dimer or C5a/RPS19 and C5a inversely regulate the expression of Regulator of G protein Signaling 3 (RGS3) gene in the apoptosis-initiated cells. Namely, the RP S19-type proteins upregulate RGS3 expression, whereas the C5a reduce it. Transformation of HL-60 cells to overexpress RGS3 promotes apoptosis in association with the downregulation of the Extracellular signal-Regulated Kinase (ERK) signal, and vice versa in the RGS3 knocked-down cells. Consistent with this result, an inhibitor of ERK phosphorylation effectively enhances the apoptotic rate in wild-type HL-60 cells. Moreover, a dominant negative effect on the RP S19 dimer production encourages apoptosis-initiated HL-60 cells with a longer lifespan in mouse than the natural effect. Our data indicate that, in apoptosis-initiated cells, the ligand-dependent C5aR-mediated dual signal affects the fate of cells, either apoptosis execution or survival, through regulation of RGS3 gene expression and subsequent modulation of ERK signal.