ゲムシタビンは、4T1乳がんを抱えるBALB/Cマウスの骨髄由来抑制細胞を直接阻害し、腫瘍を含むマウスからのT細胞の拡大を増強します

骨髄由来の抑制細胞（MDSC）は、マウスを産む4T1乳癌に蓄積し、T細胞免疫を抑制することにより養子免疫療法（AIT）の成功に対する障壁を提示します。この研究では、好ましい免疫学的効果を持つ可能性のある化学療法剤であるGemcitabine（GEM）によるMDSCの阻害を調査しました。BALB/Cマウスに4T1乳癌細胞を接種し、腫瘍接種（初期GEM）の5日後に週に1回、または20〜25日目（後期GEM）で単回投与としてGEMで処理しました。脾臓の単核細胞を分離し、in vitroで活性化し、拡大し、腫瘍抗原で刺激しました。次に、T細胞を使用してAITを使用して腫瘍を含むマウスを治療しました。4T1腫瘍を含むマウスの早期GEM治療は、腫瘍の成長を有意に阻害し、脾腫を減少させ、脾臓のMDSCの割合を有意に減少させました。腫瘍の負担の有意な減少はなかったにもかかわらず、GEM治療後24時間および48時間後に脾臓、骨髄、および血液のMDSCの抑制を通じて、直接的な効果のサポートが実証されました。興味深いことに、腫瘍を含むマウスのGEMの治療は、脾臓T細胞のin vitro拡大を増強し、腫瘍抗原による刺激に応じてIFN-GAMMA分泌を強化しました。しかし、MDSC抑制のGEMを介した阻害にもかかわらず、進行腫瘍を持つマウスからの脾臓T細胞は、確立された腫瘍に対してin vivoで効果がありませんでした。この研究は、MDSCの直接的な阻害と、4T1腫瘍を含むマウスのGEMによる腫瘍負荷の直接的な減少をサポートします。進行性腫瘍によるマウスのGEM治療は、in vitroでのT細胞機能と成長を改善します。

Myeloid derived suppressor cells (MDSCs) accumulate in 4T1 mammary carcinoma bearing mice and present a barrier to the success of adoptive immunotherapy (AIT) by suppressing T cell immunity. In this study, we investigated the inhibition of MDSCs by gemcitabine (GEM), a chemotherapy agent that may have favorable immunologic effects. BALB/c mice were inoculated with 4T1 mammary carcinoma cells and treated with GEM either once a week starting 5 days after tumor inoculation (EARLY GEM) or as a single dose at days 20-25 (LATE GEM). Splenic mononuclear cells were isolated, activated in vitro, expanded, and stimulated with tumor antigen. T cells were then used for AIT to treat tumor-bearing mice. EARLY GEM treatment of 4T1 tumor-bearing mice significantly inhibited tumor growth, reduced splenomegaly, and significantly decreased MDSC proportion in the spleen. Support for a direct effect was demonstrated through suppression of MDSCs in spleens, bone marrow, and blood harvested 24 and 48 h after LATE GEM treatment, despite no significant decrease in tumor burden. Interestingly, treatment of tumor-bearing mice with GEM augmented in vitro expansion of splenic T cells and boosted IFN-gamma secretion in response to stimulation by tumor antigen. However, despite GEM-mediated inhibition of MDSC suppression, splenic T cells from mice with advanced tumors were ineffective in vivo against established tumors. This study provides support for direct inhibition of MDSCs and direct reduction of tumor burden by GEM in 4T1 tumor-bearing mice. GEM treatment of mice with advanced tumors improves T cell function and growth in vitro.