メタロチオネインは、酸化ストレス誘発性小胞体網膜ストレスと心筋機能障害を緩和します

酸化ストレスと小胞体（ER）ストレスは心血管疾患に関係していますが、2つの間の相互作用は明らかではありません。この研究は、重金属スカベンジャー抗酸化剤メタロチオネイン（MT）の非存在下または存在下での心筋ERストレスおよび収縮機能に対するグルタチオンの枯渇による酸化ストレスの影響を調べるために設計されました。FVBおよびMTの過剰発現トランスジェニックマウスは、飲料水中のGSH合成酵素阻害剤ブチオニンスルホキシミン（BSO、30 mM）を2週間投与されました。酸化ストレス、ERストレス、アポトーシス、心機能、および超微細構造を、GSH/GSSGアッセイ、反応性酸素種（ROS）、免疫ブロット、カスパーゼ-3活性、Langendorff灌流心機能（LVDPおよび+/- DP/DT）、およびLangendorffを使用して評価しました。透過型電子顕微鏡。BSOは、GSH/GSSG比の堅牢な減少とROS生産の増加をもたらし、酸化ストレスを統合しました。心機能と超微細構造は、BSO治療後に妥協され、その効果はMTによって消滅しました。BSOは、総IRE1アルファおよびEIF2アルファに影響を与えることなく、上方制御されたBIP、カルレグリン、ホスホ-IRE1アルファ、ホスホ-EIF2アルファによって証明されるように、明白なストレスを促進しました。BSO治療は、CHOP/GADD153、カスパーゼ-12、BAXの発現の上昇、およびカスパーゼ-3活性の上昇、Bcl-2発現とJNKリン酸化の減少として現れ、すべてがMTによって除去されたアポトーシスにつながりました。さらに、抗酸化剤N-アセチルシステインとERストレス阻害剤の両方のタウルソデオオキシコール酸は、心筋細胞収縮機能における酸化ストレス誘導誘発メナディオン誘発性うつ病を逆転させました。まとめると、これらのデータは、ERストレスが心機能障害に向かう途中で酸化ストレスの下流に発生する可能性が高いことを示唆しました。

Oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress have been implicated in cardiovascular diseases although the interplay between the two is not clear. This study was designed to examine the influence of oxidative stress through glutathione depletion on myocardial ER stress and contractile function in the absence or presence of the heavy metal scavenger antioxidant metallothionein (MT). FVB and MT overexpression transgenic mice received the GSH synthase inhibitor buthionine sulfoximine (BSO, 30 mM) in drinking water for 2 weeks. Oxidative stress, ER stress, apoptosis, cardiac function and ultrastructure were assessed using GSH/GSSG assay, reactive oxygen species (ROS), immunoblotting, caspase-3 activity, Langendorff perfused heart function (LVDP and +/-dP/dt), and transmission electron microscopy. BSO led to a robust decrease in the GSH/GSSG ratio and increased ROS production, consolidating oxidative stress. Cardiac function and ultrastructure were compromised following BSO treatment, the effect of which was obliterated by MT. BSO promoted overt ER stress as evidenced by upregulated BiP, calregulin, phospho-IRE1 alpha and phospho-eIF2 alpha without affecting total IRE1 alpha and eIF2 alpha. BSO treatment led to apoptosis manifested as elevated expression of CHOP/GADD153, caspase-12 and Bax as well as caspase-3 activity, reduced Bcl-2 expression and JNK phosphorylation, all of which was ablated by MT. Moreover, both antioxidant N-acetylcysteine and the ER stress inhibitor tauroursodeoxycholic acid reversed the oxidative stress inducer menadione-elicited depression in cardiomyocyte contractile function. Taken together, these data suggested that ER stress occurs likely downstream of oxidative stress en route to cardiac dysfunction.