心不全への進行中の心臓肥大の発症における心臓ステロイド酸性およびグルココルチコイド

背景：血漿グルココルチコイドレベルの上昇は、慢性心不全における死亡リスクの増加の独立した予測因子ですが、心臓のグルココルチコイドの局所生合成と病態生理学的役割は不明のままです。 方法：高塩塩食と経胸壁大動脈帯（TAC）操作（TACマウス）のマウスを最終的に心不全を表しているマウスは、代償性肥大段階で評価されました。ステロイド産生の心臓特異的活性化のモデルとして、α-ミオシン重鎖ステロイド性急性タンパク質トランスジェニックマウスを使用しました。 結果：ダールの塩敏感なラットとTACマウスの肥大した心臓では、ステロイド産生の急性調節タンパク質およびCYP11Aの遺伝子発現、ステロイド生合成の速度制限因子が有意に上方制御され、心臓コルチコステロンレベルは年齢測定コントロールと比較して増加しました。トランスジェニックマウスは基底状態での形態学的変化を表していませんが、TACは左心室体重と体重の比率の大幅な増加を誘発しました（4.8 +/- 0.2対4.3 +/- 0.1 mg/g、P <0.05）および左心室コルチコステロントランメイトよりもトランスジェニックマウスのレベル（104.5 +/- 13.3対69.8 +/- 3.8 pg/mg、p <0.05）。新生児心筋細胞では、コルチコステロンは心房性ナトリウム利尿ペプチド発現、タンパク質合成、細胞表面積を増加させ、フェニレフリン誘発肥大筋細胞に添加剤肥大効果を提供しました。これらの効果は、グルココルチコイド受容体遮断によって防止されましたが、ミネラルコルチコイド受容体遮断によっては予防されませんでした。 結論：肥大した心臓では、心臓のステロイド酸化が活性化され、心臓のグルココルチコイドレベルが増加しました。グルココルチコイドは、α-アドレナリン受容体媒介肥大シグナル伝達の活性化下でさえ、グルココルチコイド受容体を介して心肥大を増強する可能性がありました。心臓ステロイド酸化システムと局所グルココルチコイドは、肥大の発生と心不全への進行に重要な役割を果たす可能性があります。

BACKGROUND: Elevated plasma glucocorticoid level is an independent predictor of increased mortality risk in chronic heart failure, but local biosynthesis and pathophysiological roles of glucocorticoids in the heart remain unclear. METHODS: Dahl salt-sensitive rats on high-salt diet and mice with transthoracic aortic banding (TAC) operation (TAC mice), both of which finally represent heart failure, were assessed at compensatory hypertrophic stage. As a model of cardiac-specific activation of steroidogenesis, alpha-myosin heavy chain-steroidogenic acute regulatory protein transgenic mice were used. RESULTS: In hypertrophied hearts of Dahl salt-sensitive rats and TAC mice, the gene expressions of steroidogenic acute regulatory protein and CYP11A, rate limiting factors of steroid biosynthesis, were significantly upregulated and cardiac corticosterone level was increased compared with age-matched control. Although transgenic mice represented no morphological changes at basal condition, TAC induced greater increases in a ratio of left ventricular weight to body weight (4.8 +/- 0.2 vs.4.3 +/- 0.1 mg/g, P < 0.05) and left ventricular corticosterone level (104.5 +/- 13.3 vs. 69.8 +/- 3.8 pg/mg, P < 0.05) in the transgenic mice than in littermates. In neonatal cardiomyocytes, corticosterone increased atrial natriuretic peptide expression, protein synthesis and cell surface area, and provided the additive hypertrophic effects on phenylephrine-induced hypertrophied myocytes. These effects were prevented by glucocorticoid receptor blockade but not by mineralocorticoid receptor blockade. CONCLUSION: In hypertrophied hearts, cardiac steroidogenesis was activated with an increase in cardiac glucocorticoid level. Glucocorticoid had potential of augmenting cardiac hypertrophy via glucocorticoid receptor even under the activation of alpha-adrenoceptor-mediated hypertrophic signaling. Cardiac steroidogenesis system and local glucocorticoid may play important roles in the development of hypertrophy and the progression to heart failure.