Crigler-Najjar症候群の肝指向遺伝子治療に向けて

Crigler-Najjar（CN）症候群は、ウリジンジフォスホ - グルクロノシルトランスフェラーゼ1A1の欠乏によって引き起こされる劣性遺伝性障害です。この肝酵素は、この神経毒性化合物の胆汁への排泄の重要なステップであるビリルビンのグルクロン酸化を触媒します。その結果、CN患者は重度の非共役高ビリルビン血症に苦しみ、ビリルビン脳症のリスクがあります。過去数十年にわたり、ウイルスおよび非ウイルスのベクターを使用したex vivoおよびin vivo遺伝子治療は、CN症候群のガンラットの関連動物モデルの高ビリルビン血症を修正するために使用されてきました。これらのアプローチのいくつかは、この動物モデルで血清ビリルビンレベルの長期的な補正をもたらしました。しかし、臨床試験に翻訳されたものはありません。このレビューでは、使用された戦略を再現し、近い将来に臨床応用に対する適合性について議論します。また、ビリルビン毒性などの副作用を防ぐために必要な遺伝子治療プロトコルの特定の安全対策に対処します。CNは他の単遺伝子遺伝性代謝肝障害の理想的なモデルのように思われるため、肝臓指向の遺伝子療法の発生は、このまれな疾患を超えて関連性があります。

Crigler-Najjar (CN) syndrome is a recessive inherited disorder caused by deficiency of uridine diphospho-glucuronosyl transferase 1A1. This hepatic enzyme catalyzes the glucuronidation of bilirubin, an essential step in excretion into bile of this neurotoxic compound. As a result, CN patients suffer from severe unconjugated hyperbilirubinemia and are at risk of bilirubin encephalopathy. Over the last decades ex vivo and in vivo gene therapy using viral and non-viral vectors has been used to correct hyperbilirubinemia in the relevant animal model for CN syndrome, the Gunn rat. Several of these approaches did result in long-term correction of serum bilirubin levels in this animal model. However, none have been translated into a clinical trial. In this review we will recapitulate the strategies used and discuss their suitability for clinical application in the near future. We will also address specific safety measures in the gene therapy protocol needed to prevent adverse effects such as bilirubin toxicity. Since CN seems an ideal model for other monogenetic inherited metabolic liver disorders, development of liver-directed gene-therapy has relevance beyond this rare disease.