ヌクレオチド置換病原性のための新しい予測ツールであるUMD予測 - 4つの遺伝子への応用：FBN1、FBN2、TGFBR1、およびTGFBR2

ヒト遺伝性疾患の原因となる遺伝子病変の約半分は、アミノ酸置換によるものであり、この変異メカニズムが疾患で大きな役割を果たしていることを示しています。ニュートラルシーケンスの変動を表現型の原因とする人と区別することは、人間の遺伝学に大きな関心を持っています。診断設定で変異のin vitro検証が常に可能であるとは限らないため、ミスセンスの変動が原因であるかどうかを定義するために、間接的な引数を蓄積する必要があります。ニュートラルバリアントを病原性ヌクレオチド置換とさらに区別するために、新しいツールであるUMD予測装置を開発しました。このツールは、次のデータを関連付ける組み合わせアプローチを提供します。タンパク質内の局在、保存、変異体および野生型残基の生化学的特性、およびmRNAに対する変動の潜在的な影響。この新しいツールを評価するために、Sift、Polyphen、Snapソフトウェア、Blosum62、Yuの生化学的マトリックスと比較しました。すべてのツールは、4つのUMD-LSDBデータベース（UMD-FBN1、UMD-FBN2、UMD-TGFBR1、およびUMD-TGFBR2）から抽出された十分に検証されたデータセットからのバリエーションを使用して評価されました。我々の結果は、UMD予測アルゴリズムが、99.4％の正の予測値、95.4％の感度、および特異性が92.2％であるこのコンテキストで病原性変異を予測するための最も効率的なツールであることを示しています。したがって、これらの遺伝子のバリエーションの解釈を強化することができ、自由に利用可能なUMDジェネリックソフトウェア（http://www.umd.be）を介して他の疾患遺伝子に簡単に適用できます。

Approximately half of gene lesions responsible for human inherited diseases are due to an amino acid substitution, showing that this mutational mechanism plays a large role in diseases. Distinguishing neutral sequence variations from those responsible for the phenotype is of major interest in human genetics. Because in vitro validation of mutations is not always possible in diagnostic settings, indirect arguments must be accumulated to define whether a missense variation is causative. To further differentiate neutral variants from pathogenic nucleotide substitutions, we developed a new tool, UMD-Predictor. This tool provides a combinatorial approach that associates the following data: localization within the protein, conservation, biochemical properties of the mutant and wild-type residues, and the potential impact of the variation on mRNA. To evaluate this new tool, we compared it to the SIFT, PolyPhen, and SNAP software, the BLOSUM62 and Yu's Biochemical Matrices. All tools were evaluated using variations from well-validated datasets extracted from four UMD-LSDB databases (UMD-FBN1, UMD-FBN2, UMD-TGFBR1, and UMD-TGFBR2) that contain all published mutations of the corresponding genes, that is, 1,945 mutations, among which 796 different substitutions corresponding to missense mutations. Our results show that the UMD-Predictor algorithm is the most efficient tool to predict pathogenic mutations in this context with a positive predictive value of 99.4%, a sensitivity of 95.4%, and a specificity of 92.2%. It can thus enhance the interpretation of variations in these genes, and could easily be applied to any other disease gene through the freely available UMD generic software (http://www.umd.be).