プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP1またはEP2のアブレーションによる、Toll様受容体4依存性自然免疫活性化からの海馬神経形成の保護

プロスタグランジンE2は、シクロオキシゲナーゼアイソザイムのいくつかのエイコサノイド産物の1つであり、自然免疫応答の重要な調節因子です。また、成熟したニューロンにパラクリン効果を持っています。プロスタグランジンE2受容体ファミリーは、EP1とEP2がミクログリアで発現することが知られている4つのサブタイプで構成されています。リポ多糖（LPS）誘導の自然免疫活性化は、海馬下顆粒ゾーン（SGZ）の神経成熟に向けられた中間前駆細胞（IPC）の変性につながります。これらの細胞は、転写因子Tボックス脳遺伝子2（TBR2）の発現によって特定できます。重要なことに、SGZからのLPS誘発IPCの枯渇は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤によって抑制されます。したがって、EP1またはEP2のいずれかがSGZからのTBR2+ IPCのLPS誘導枯渇にとって重要であるという仮説をテストしました。EP1またはEP2のいずれかの発現は、マウスにおけるこれらのTBR2+ IPCのToll様受容体4依存性免疫媒介枯渇に必要でした。さらに、EP1の活性化は、マウスの成体海馬前駆細胞に直接毒性がありました。EP2はこれらの細胞で発現しませんでした。最後に、EP1は、マウス原発性ミクログリア培養物の反応をLPSに変調しましたが、EP2とは異なる方法で変調しました。これらの結果は、EP1またはEP2を介したプロスタグランジンE2シグナル伝達が、SGZからのIPCのToll様受容体4依存性枯渇に主に完全に必要であり、この重要な神経原性ニッチを保護するためのさらなる薬理学的戦略を示唆していることを示しています。

Prostaglandin E2 is one of several eicosanoid products of the cyclooxygenase isozymes and is a key regulator of innate immune responses; it also possesses paracrine effects on mature neurons. The prostaglandin E2 receptor family consists of four subtypes of which EP1 and EP2 are known to be expressed by microglia. Lipopolysaccharide (LPS)-induced innate immune activation leads to the degeneration of intermediate progenitor cells (IPCs) that are destined for neuronal maturation in the hippocampal subgranular zone (SGZ); these cells can be identified by the expression of the transcription factor T-box brain gene 2 (Tbr2). Importantly, depletion of LPS-induced IPCs from the SGZ is suppressed by cyclooxygenase inhibitors. We therefore tested the hypothesis that either EP1 or EP2 is critical to LPS-induced depletion of Tbr2+ IPCs from the SGZ. Expression of either EP1 or EP2 was necessary for Toll-like receptor 4-dependent innate immune-mediated depletion of these Tbr2+ IPCs in mice. Moreover, EP1 activation was directly toxic to murine adult hippocampal progenitor cells; EP2 was not expressed by these cells. Finally, EP1 modulated the response of murine primary microglia cultures to LPS but in a manner distinct from EP2. These results indicate that prostaglandin E2 signaling via either EP1 or EP2 is largely to completely necessary for Toll-like receptor 4-dependent depletion of IPCs from the SGZ and suggest further pharmacological strategies to protect this important neurogenic niche.